柠檬苦素类化合物多样性修饰及杀虫构效关系研究

Botanical pesticides play an important role in discovery of new pesticides because of their characteristics of low toxicity and friendly eco-environment. Obacunon and Limonin have a wide range of sources, but their low insecticidal activity limits their application in pesticide field. This study will use these two natural products isolated from citrus peel of Northern Shaanxi as leading compounds. We will utilize diversity-oriented synthesis (DOS) strategy to synthesis 5 series novel derivatives on their furan ring, A ring and C7 position. In addition, their insecticidal activities will be investigated through leaf disc method screening, such as armyworm and Plutella xylostella larvae. The quantitative structure-activity relationships (QSARs) will be analyzed, so as to find some drug-like privileged compounds with high activity and low toxicity, and furthermore to prepare pesticide formulations and carry out insecticidal field experiments.

植物源农药因其低毒、环境友好等特点是当前国内外新农药研发的热点之一。柠檬苦素类化合物黄柏酮和柠檬苦素来源广泛，但因其杀虫活性相对较低而限制其在农药领域的应用。本项目拟以从陕北白鲜皮中分离得到的这两种柠檬苦素类化合物为先导，采用多样性导向合成策略，对其呋喃环、A环以及C7-羰基等部位进行修饰，合成5个系列化合物；利用载毒叶碟饲虫法测定衍生物对粘虫和小菜蛾等试虫的毒杀活性；开展QSAR研究，探讨杀虫构效关系。进一步运用计算机辅助设计进行结构优化，以期筛选出全新结构的高活性化合物，为开发自主知识产权、高效、低毒、低残留的新型植物源农药奠定基础。

呋喃环作为一种重要的药效团存在于许多天然产物中，通过对呋喃环区域选择性的优化修饰有助于合成天然产物生物探针，进而开发新型杀虫剂。基于梣酮，黄柏酮和柠檬苦素结构中均含有呋喃环，且该三种先导化合物化合物均具有一定的杀虫、抑菌、消炎等活性，课题组对三种先导化合物中的呋喃环进行了结构修饰，并通过活性筛选，遴选出一批具有良好开发潜力的候选分子。具体研究结果如下：.（1）以梣酮为目标，通过探索呋喃环溴代条件，发现以1,3-二溴-5,5-二甲基己内酰脲（DBDMH）作为溴代试剂时，在40 oC条件下避光搅拌，该反应可高选择性地生成了双溴代产物，且该溴代条件对于这类呋喃环类化合物具有普适性。.（2）通过Pd催化的Suzuki和Sonogashira偶联反应可脂肪烃基和芳香烃基引入到了呋喃环上。此外，通过α-羰基重氮化合物与呋喃环反应，成功得到了呋喃环C-4´和C-5´双键被三元环化的新骨架产物。.（3）采用载毒叶片饲虫法，以三龄粘虫为模型，评价了所有衍生物的拒食、生长发育抑制、致死和致畸活性。结果显示：所有的衍生物均表现出了对于粘虫有延长致死活性，部分化合物的最终致死活性明显优于阳性对照品川楝素。.（4）探究了白鲜皮中柠檬苦素和黄柏酮的提取工艺及其对α-葡萄糖苷酶的抑制活性，也对黄芪和芹菜中抗肿瘤活性先导化合物进行了筛选。.上述研究结果发表在Scientific reports 、Heliyon 、Molecules 、药学学报 、中国药科大学学报及其天然产物研究与开发上和申请了专利。