BRCA1及其功能调控途径在胃癌个体化疗中的评价

基于BRCA1 mRNA表达水平选择化疗药物的"个体化疗"模型已被大样本、前瞻性的临床试验证明切实可行并可提高化疗疗效，延长患者生存期。RAP80及RNF8通过泛素化调节BRCA1在DNA修复途径中的功能。申请人在前期研究工作中发现：联合RAP80及BRCA1可更加精确地预测化疗疗效。SUMOylation于两月前被报道为除泛素化以外调节BRCA1功能的另一途径，其关键基因PIAS1/PIAS4在DNA损伤修复途径中起着至关重要的作用。本项目拟通过体外药物敏感实验及基因mRNA及蛋白表达水平的检测，分析BRCA1及其功能调控相关基因(RAP80,RNF8,CtIP,PIAS1,PIAS4)与胃癌常用化疗药物敏感性的关系；同时在有随访资料的胃癌组织中进行验证相关分子表达水平及其与化疗预后的关系，寻求胃癌个体化疗的更为精确预测分子指标，为其可能的临床应用提供客观依据，并期得以推广。

本项目在申请人前期发现DNA损伤修复关键基因BRCA1预测在恶性肿瘤化疗疗效及预后中所起的关键作用基础上，针对BRCA1功能调控途径（泛素化及SUMOylation）的关键分子，利用原代肿瘤组织体外三维培养药物敏感性检测，在体外评价各基因水平与药物敏感性的关系。体外部分研究结果发现：BRCA1的表达水平与肿瘤细胞铂类化疗敏感性呈负相关，即表达水平越高，铂类敏感性越差。然而，BRCA1的表达水平却与紫杉类药物的敏感性呈正相关。而BRCA1调控途径各分子却未见相对应的相关性。在此基础上，申请者团队将上述成果向临床转化：对申请人单位1760例胃癌患者进行筛选，挑选出接受铂类及紫杉类药物化疗并有完整随访资料的胃癌患者204例，对其预后进行了长达3年的随访，分别检测BRCA1泛素化及SUMOylation调控途径所涉及关键基因表达水平，并将其与患者对化疗的敏感性及预后进行相关性分析，得出以下结论：根据BRCA1及其功能调控途径PIAS家族成员PIAS1及PIAS4表达水平可以预测接受紫杉类药物化疗胃癌患者的预后：高表达BRCA1的患者接受紫杉类药物化疗后，其中位生存时间为25.8月，而较BRCA1低表达的患者的中位生存时间提高了2.5倍。类似的现象也存在与PIAS1及PIAS4的表达水平与胃癌患者的预后之间的关系中。通过该项目的研究发现与临床证实，首次为个体化治疗在胃癌的推广应用提供了科学依据。在该课题研究成果基础上，申请者计划在胃癌肿瘤组织及对应正常组织进一步检测DNA损伤修复途径BRCA1上游分子、BRCA1交互网络分子、HIPPO途径关键分子及效应单元等关键基因表达，筛选肿瘤特异表达基因，寻找与铂类及紫杉类药物敏感性相关的疗效预测分子组合，该项目已获得2013年国家自然科学基金青年-面上连续项目资助。