HPV16E6/E7诱导的组蛋白甲基化异常在HRHPV感染进展中的作用及其分子机制研究

Human papillomavirus type 16 infection results in condyloma acuminatum or cervical cancer. The virus induces abnormal epigenetic modification, which will change the gene expression profiles, and it is the initiating factor in tumor. Autophagy can reduce the tumor micro-enviromental pressure and provide the energy for the rapid growth of tumor by the degradation of redundant proteins or organelles.Our previous microarray analysis found that histone demethylase KDM4B was significantly up-regulated in pathological tissues. siRNA-specific inhibition of HPV16 E6/E7 in SiHa and Caski cells significantly reduces the expression of KDM4B. Overexpression of KDM4B contributes to the maintenance of mitochondrial function. The present study attempts to investigate whether HPV16 E6/E7 induces abnormal histone methylation of cervical epithelial cells and promote the formation and development of HRHPV infection by regulating autophagy.Next, we aim to further confirm whether and how HPV16 E6/E7 induces high expression of KDM4B. We will investigate the role of KDM4B in regulating autophagy, and reveal its underlying molecular mechanisms. We will also investigate the mediated effects of autophagy promoting disease progression. So that, we can lay the foundation for molecular markers in ‘E6E7/KDM4B/Autophagy’ pathway and related molecules, which are useful for early diagnosis and suitable treatment of HPV16 infection.

HPV16感染可以导致尖锐湿疣、宫颈癌发生，病毒诱导异常的表观遗传学修饰所致的基因表达谱改变是相关疾病发生的始动因素。自噬可以通过降解冗余的蛋白或细胞器为病变组织的快速生长减轻压力、提供能量。课题组前期的芯片分析发现组蛋白去甲基化酶KDM4B在病变组织中显著上调；在HPV16阳性的SiHa与Caski细胞中特异性抑制E6/E7，可以显著减少KDM4B的表达；KDM4B过表达有助于提高靶细胞的自噬活性。本项目拟深入探讨HPV16 E6/E7是否诱导了宫颈上皮细胞组蛋白甲基化异常，并通过调节细胞自噬促进HRHPV感染的疾病进展，证实E6/E7诱导了KDM4B高表达；明确KDM4B在靶细胞自噬活性中的调控作用，并提示其分子机制；证明细胞自噬在疾病进程中的介导作用。为探索‘E6E7/KDM4B/自噬’通路中相关分子作为HPV16感染相关疾病早期诊断和预后判断标志物奠定基础。

HPV16感染可以导致尖锐湿疣、宫颈癌发生，病毒诱导异常的表观遗传学修饰所致的基因表达谱改变是相关疾病发生的始动因素。自噬可以通过降解冗余的蛋白或细胞器为病变组织的快速生长减轻压力、提供能量。课题组通过芯片分析，发现组蛋白去甲基化酶KDM4B在病变组织中显著上调；在HPV16阳性的SiHa与Caski细胞中特异性抑制E6/E7，可以显著减少KDM4B的表达；KDM4B过表达有助于提高靶细胞的自噬活性。在此基础上，我们进一步证实了HPV16 E6/E7诱导宫颈上皮细胞组蛋白甲基化异常，并通过调节细胞自噬促进HRHPV感染的疾病进展；HPV16 E6/E7也诱导了KDM4B高表达，KDM4B在靶细胞自噬活性中的起到了重要的调控作用；细胞自噬在本病进程中起到了重要的介导作用。该研究结果，为探索‘E6E7/KDM4B/自噬’通路中相关分子作为HPV16感染相关疾病早期诊断和预后判断标志物奠定了研究基础。