伏隔核整合睡眠和学习记忆的神经生物学机制

Sleep and cognitive dysfunctions have become progressively severe social and medical problems. While sleep and learning and memory have certain connections, how sleep affects learning and memory, and how learning and memory influences sleep remain unclear. According to the latest research progress and our preliminary work, we hypothesize that the nucleus accumbens, which is part of the ventral striatum, a structure as an interface between limbic system and basal ganglia, plays a central role in integrating sleep and learning and memory in the brain. We propose that the plasticity of glutamatergic synaptic transmission in D1 and D2/A2A receptor expressing neurons in nucleus accumbens has a key impact on the interplay of sleep and cognition related neural circuits. We will use state-of–art sleep bioassay systems , learning and memory test platforms, electrophysiological recording, immunohistochemistry, shRNA, optogenetics and DREADD to dissect the neural circuits, synaptic plasticity and molecular mechanisms underlying the relevance of sleep and learning and memory. Our predicted results will provide new insight for establishing new methods to treat sleep and cognitive disorders, enlarge sleep-wake regulating theory, and provide important theoretical basis for understanding the mechanism of insomnia.

睡眠和学习记忆功能障碍已成为日益严重的社会和医学问题。虽然睡眠和学习记忆有一定关联，但睡眠和学习记忆之间的相互作用及其机制至今不明。依据研究进展和前期工作，我们假说伏隔核是整合睡眠和学习记忆的核心，推测伏隔核中D1和D2/A2A受体阳性神经元上谷氨酸能突触传递在睡眠和学习记忆过程中发生可塑性变化，因而发挥整合睡眠神经环路和认知神经环路的重要作用。我们将运用高度自动化睡眠解析及学习记忆检测平台、电生理、组织学、RNA干扰、光遗传学和DREADD特异调控神经元活性等技术和方法，在D1R-Cre和A2AR-Cre动物中研究伏隔核整合睡眠和学习记忆的神经环路、突触可塑性和分子机制。预期结果将揭示睡眠和学习记忆之间的关系，为建立治疗睡眠和认知障碍有效方法提供新视野，同时，揭示伏隔核调控睡眠觉醒的神经环路、突触特性和分子机制，将丰富和发展睡眠觉醒调节理论，为认识失眠机制提供重要的理论基础。

虽然睡眠和学习记忆有一定关联，但睡眠和学习记忆之间的相互作用及其机制至今不明。前期研究发现伏隔核既调控学习记忆又影响睡眠觉醒，但机制不明。本项目利用D1R-Cre和A2AR-Cre小鼠，运用在体钙信号记录神经元活性，光遗传学和药理遗传学操控神经元活性，结合自动化睡眠解析及学习记忆检测平台，揭示伏隔核中两类主要的投射神经元在睡眠觉醒和学习记忆调控中的作用和神经机制。主要发现：1）伏隔核多巴胺D1受体（D1R）阳性神经元活性与觉醒高度相关。激活伏隔核D1R阳性神经元可将小鼠从睡眠中唤醒并延长清醒时间，同时，摄食行为减少。反之，抑制这一类神经元活性动物表现为睡眠增加，同时，出现筑巢行为。通过离体电生理等方法研究神经环路，发现伏隔核D1R阳性神经元主要通过抑制中脑和外侧下丘脑中GABA能中间神经元，使多巴胺能神经元和食欲素神经元去抑制，调控觉醒。伏隔核D1R阳性神经元直接调控觉醒，构成了伏隔核执行学习记忆等高级行为功能的基础；2）激活伏隔核核心区而非壳区内腺苷A2A受体（A2AR）阳性神经元，小鼠睡眠量增加，反之，抑制该神经元，睡眠量减少。当小鼠出现行为动机时，伏隔核A2AR阳性神经元活性明显被抑制，小鼠觉醒量增加，表明伏隔核A2AR阳性神经元调节动机行为缺乏性睡眠；3）激活背侧纹状体A2AR阳性神经元可增加小鼠活动期睡眠，而损毁外侧苍白球中小清蛋白（PV）阳性神经元可消除该睡眠增加作用，提示背侧纹状体A2AR阳性神经元通过控制外侧苍白球PV阳性神经元调控动物活动期睡眠；4）在运动技能学习过程中，活性调节的细胞骨架相关蛋白（Arc）在背侧纹状体呈区域和细胞特异性表达，并且这种特异性在运动技能学习的不同时期发生动态变化，提示Arc是背侧纹状体突触可塑性变化的重要标志物。这些发现丰富和发展睡眠觉醒和学习记忆调节理论，为睡眠障碍和学习记忆障碍治疗提供新思路。期间在Nature Communications等刊物上发表署名此基金号的SCI论文7篇。