新的炎性细胞因子CTRP4在非可控炎症恶性转化网络中作用及机制研究

我们首次对CTRP4进行了系统研究。这是一个新的炎症肿瘤相关的细胞因子。它可以促进肿瘤细胞生长，抵抗凋亡，增强对化疗药抗性。活化NF κB 和 IL6/STAT3通路，上调IL-6、IL-1、IL-17、TNFα的分泌。IL-6、LPS可以上调CTRP4的表达。CTRP4与众多不同类型生物分子元件相互作用，且能够被多条网络调控通路共享，是炎症与肿瘤调控网络中的关键分子。前期结果我们已经申请了国家发明专利。通过对CTRP4的进一步研究，可以探讨非可控性炎症向肿瘤转化过程中的关键节点，作为肿瘤的预测、诊断标志物或防治药物靶点的可能性。对于阐明炎症与肿瘤的机制或信号转导通路具有重要的理论意义，并具有潜在的临床应用价值。这项研究属于源头创新，具有自主的知识产权，对我国在该领域的基础研究会有重要影响，对开发创新性药物靶标奠定基础。

在国家自然科学基金委重大研究计划培育项目的资助下，我们对CTRP4的研究取得了重要成果：.1）制备了CTRP4转基因鼠。.2）通过CTRP4转基因鼠在体内确定了CTRP4在炎症中的作用：在LPS引起的内毒素休克模型中CTRP4起到了明确的保护作用，CTRP4转基因鼠较野生鼠发病晚、症状轻，并明显延长了动物的生存期。.3）在DSS诱导的急性结肠炎和慢性结肠炎中，CTRP4具有明确的保护作用，在CTRP4转基因鼠和体内注射重组CTRP4蛋白都得到了验证。机制研究表明CTRP4在炎症过程中可以抑制STAT3的表达以及STAT3的磷酸化，抑制ERK1/2、AKT的磷酸化，抑制炎症性细胞因子IL-6、TNFα、IL-1β的表达。.4）CTRP4还可以通过抑制炎症进而抑制肿瘤，在AOM/DSS诱导的结肠炎到结肠癌的模型中，CTRP4转基因鼠具有明确的抑炎和抑癌的作用，野生鼠100%发生了肿瘤，CTRP4转基因鼠50-80%发生肿瘤。而且CTRP4转基因鼠肿瘤的数量、大小、侵润都明显减轻，体内注射重组CTRP4蛋白的预实验也得到了同样的结果。.5）CTRP4参与了脂代谢的过程，在高脂喂养的老鼠，CTRP4转基因鼠具有抑制肥胖、抑制脂肪肝、抑制高血糖和抑制胰岛素抵抗的作用。机制研究发现，CTRP4在体外可以明显活化肌母细胞系C2C12的AMPK通路和肝癌细胞系HepG2的Akt通路。在转基因小鼠的骨骼肌和肝脏组织中也同样检测到了AMPK和Akt通路的活化。研究还发现PPARγ的活化可以使CTRP4的表达上调。CTRP4与PPARγ之间关系的研究对CTRP4表达调控机制的研究提供了线索。.6）CTRP4还能够起到免疫调理作用：体外实验结果显示CTRP4重组蛋白可以特异性促进巨噬细胞对凋亡细胞的吞噬作用，对巨噬细胞吞噬其它颗粒没有影响；体内结果显示CTRP4转基因鼠在化学诱导的系统性红斑狼疮的模型中具有保护作用，抑制单链、双链DNA的形成，抑制狼疮肾的形成。.总之，CTRP4通过抑制炎症在多种疾病模型中都发挥了重要的作用，具有潜在的应用前景。.取得的主要成果：.申请了2项发明专利，其中一项2013年授权。.发表了4篇标注性文章，还有2篇标注性文章在投稿中。.培养了3名硕士生和1名博士生。