发展乙肝病毒持续性感染和慢性肝炎的实验小鼠模型

乙型肝炎病毒(HBV)持续性感染和慢性炎症模型是本领域的研究热点和长期努力方向。乙肝病毒自然感染和传播途径在建立病毒慢性病理机制中扮演了重要角色。本研究中，我们拟发展基于磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶(PEPCK)启动子的乙肝病毒抗原转基因小鼠；PEPCK基因具有肝特异性和出生后表达等特征，我们希望由PEPCK启动子调控病毒转基因的表达，模拟母婴垂直传播机制，诱导病毒持续性表达和慢性肝炎的产生。另一方面，我们拟应用DNA小鼠尾静脉高压注射(hydrodynamic injection)策略，建立基于DNA体内转染的乙肝病毒复制和感染模型；通过干预宿主天然和适应性免疫，或由病毒学机制，诱导和模拟成年期免疫机能正常宿主中的病毒持续性感染和肝炎病理。同时，我们将应用上述发展的实验小鼠模型，对乙肝病毒特异性免疫和慢性病理进行深入研究，分析和阐明慢性感染过程中宿主免疫耐受和病毒逃逸机制等关键科学问题。

乙型肝炎病毒(hepatitis b virus, HBV)慢性感染仍然是世界性公共健康问题，缺乏合适的实验动物模型一直是HBV病毒和免疫学的研究瓶颈。小鼠是理想的实验模式动物，然而HBV并不感染小鼠。本项研究中，我们通过转基因和非转基因策略，发展HBV持续性感染和慢性肝炎的实验小鼠模型，并应用这一模型对HBV特征性的病毒免疫和慢性病理深入研究，分析和阐明慢性感染过程中宿主免疫耐受和病毒逃逸机制等关键科学问题。本项研究按计划总体执行良好，已申请专利技术保护一项，在国际病毒学期刊J. Virol.杂志正式发表论文两篇。此外，需要着重指出的是，通过本项研究我们首次建立HBV共价闭合环状DNA(cccDNA)的小鼠以及体外培养细胞模型，可作为原型（prototype）发展HBV持续感染和慢性炎症，同时能够成为高效的药物筛选平台，因此在本领域内获得广泛关注。后续研究和相关论文仍在积极进行中。