利用猕猴模型研究外周和中枢嗅觉障碍与抑郁症的关系

Anosmia may predict the onset of depression, and depression may also cause hyposmia. However, the relationships between the two are still inconsistent. The experimental period of human studies is very long and uncontrollable, and therefore cannot prove the causal relationships between them. Rhesus macaques are similar to humans in genetics and physiology. Like humans, they are diurnal and visual animals, and currently only monkeys can show the two core symptoms of human depression-depressed mood and anhedonia. Therefore, this project plans to damage the olfactory mucosa (peripheral olfactory system) of macaques by zinc sulfate perfusion, and bilateral olfactory tracts (central olfactory system) by electrocoagulation to prepare the model of peripheral and central olfactory disorders respectively. The model animals are housed in social groups and the core symptoms of human depression will be observed to prove the relations of peripheral and central olfaction disorders to depression. Behavioral and physiological abnormalities are simultaneously analyzed to elucidate the possible mechanisms underlying depression caused by olfactory disorders. Depressed animals are further treated with antidepressants to verify the model by mechanism. This finding not only can clarify the casual relations of olfaction disorders to depression, but also can provide good basis for early diagnosis and evaluation of depression.

嗅觉不灵或预示抑郁症来袭，抑郁症也可能引起嗅觉功能减退，但两者之间的关系研究目前结果很不一致。人类研究实验周期长，不可控因素多，因此不能证明两者之间的因果关系。猕猴在遗传和生理上与人类非常接近，它们和人类一样是昼行性生活的视觉动物，并且目前只有猕猴才能表现出人类抑郁症的两大核心症状-情绪低落和快感缺失。因此，本项目通过鼻腔灌注硫酸锌破坏猕猴的嗅粘膜（外周嗅觉系统），以及电凝手术离断猕猴的双侧嗅束（中枢嗅觉系统），来分别制备外周和中枢嗅觉障碍模型，观察模型猕猴在社会群体内可能出现的人类抑郁症核心症状，明确外周和中枢嗅觉障碍与抑郁症之间的因果关系；同时分析嗅觉障碍引起的猕猴行为和生理异常，阐明嗅觉障碍所致抑郁样症状出现的可能机制。抑郁动物还接受抗抑郁药物治疗，从机制上验证该模型。这一研究结果不仅可以揭示嗅觉障碍与抑郁症之间的因果关系，而且还能为抑郁症的早期诊断和疗效评价提供良好的基础。

嗅觉不灵或预示抑郁症来袭，抑郁症也可能引起嗅觉功能减退，但两者之间的关系研究目前结果很不一致。人类研究实验周期长，不可控因素多，而大鼠是夜行性生活的嗅觉动物，大脑结构简单，不存在明显的沟回，不具备人类的高级脑功能，难以模拟人类抑郁症的症状。本项目创新性地选用与人类在遗传学、解剖结构、生理功能、行为表现和情感表达上最接近的非人灵长类动物—猕猴，通过损毁其嗅粘膜和双侧嗅束来分别制备猕猴的外周和中枢嗅觉障碍模型。待猕猴恢复并完成嗅觉功能检测后，将模型动物放归至与人类社会相近的社会群体中，观察模型猕猴在社会群体内的社会等级和睡眠行为的改变，可能表现的抑郁样症状，以及应激激素、细胞因子、神经递质和局部脑血流量的改变等，以此来明确外周和中枢嗅觉障碍与抑郁症发生之间的因果关系。结果发现，外周和中枢嗅觉障碍不会导致猕猴表现出明显的抑郁样症状，这可能是由于外周和中枢嗅觉障碍不会引起猕猴出现显著的社会等级和睡眠行为的改变，也不会诱发猕猴出现外周应激激素和炎症因子分泌的增多，以及中枢神经递质系统和局部脑功能的异常有关。该研究首次应用非人灵长类动物全面探讨了嗅觉障碍和抑郁症发生之间的因果关系，发现外周和中枢嗅觉障碍并不会导致猕猴出现抑郁样症状，这和外周嗅觉系统损毁的大鼠研究结果一致，但却与中枢嗅觉系统损毁的大鼠研究结果不一致。这可能是因为大鼠是夜行性生活的嗅觉动物，嗅球对它们整个大脑的功能非常关键，而猕猴则和人类一样是昼行性生活的视觉动物，嗅觉可能并非其主要的感觉通道。嗅觉对猕猴和人类的意义相对于大鼠而言，会有很大程度地降低。因此，该项目应用灵长类动物发现外周和中枢嗅觉障碍与抑郁症的发生并不存在直接的因果关系，这提示嗅觉功能检查可能不能作为人类抑郁症的早期诊断和疗效评价指标。