靶向治疗动态调控肺癌细胞DNA可接近性的ATAC-seq分析

Recently, many driver mutations of lung cancer have been identified, which significantly enhanced development of molecular targeted therapy. However, drug resistance severely decreases the long-term effectiveness of targeted therapy, which has become a significant challenge in clinic. In this project, we constructed in vitro cell resistance model, mimic the four cell states in targeted therapy, investigate the dynamic regulation of DNA accessibility in targeted therapy, and draw the dynamic regulation map of DNA accessibility in targeted therapy. Furthermore, we will find the potential regulated genes, and reveal their biological function and clinical implications. These studies will provide the first comprehensive understanding of dynamic regulations of the process of drug resistance in targeted therapies. and hold great promise for new treatment strategy of lung cancer patients.

近年来，随着对肺癌发病分子机理的深入研究，许多引起肺癌的基因突变被揭示，极大地促进了分子靶向治疗的发展，但是肺癌对靶向药物的耐药问题十分突出，很大程度上限制了其临床应用，因此如何克服肺癌对靶向药物的耐药性成为研究的重大热点问题。本项目中，我们体外构建了细胞耐药的模型，采用ATAC-seq方法进行测序分析，系统研究靶向治疗对肺癌细胞DNA可接近性的动态调控，绘制靶向治疗对肺癌细胞DNA可接近性动态调控图谱，并发现调控耐药进程的新机制和潜在靶蛋白，探讨这些靶蛋白对靶向治疗的生物学意义以及临床价值。以上研究将使我们更加清楚地认识肺癌细胞对靶向药物的耐药进程，为临床肺癌的治疗提供更加有效的治疗方案，促进临床肺癌的精准治疗，具有重要的科学意义和临床价值。

近年来，随着对肺癌发病分子机理的深入研究，许多引起肺癌的基因突变被揭示，极大地促进了分子靶向治疗的发展，但是肺癌对靶向药物的耐药问题十分突出，很大程度上限制了其临床应用，因此如何克服肺癌对靶向药物的耐药性成为研究的重大热点问题。EGFR突变肺癌靶向耐药是亟需解决的临床难题，靶向药物作用下肿瘤发生动态演变和转录重塑，然而目前对其分子调控机制并不清楚。本项目中，我们体外构建了细胞耐药的模型，采用ATAC-seq方法进行测序分析，我们发现EGFR靶向耐药经历初始状态、相持状态、抵抗状态三个稳态阶段，具有特征性基因表达图谱，结合DNA可接近性分析发现YY1是调控EGFR突变肺癌转录网络的候选因子，并初步证明了YY1在EGFR突变肺癌靶向耐药中的可能作用与干预方法。在此基础上我们提出科学假说：YY1通过调控EGFR突变肺癌转录网络决定靶向耐药，联合干预EGFR和YY1有望提高EGFR突变肺癌的临床治疗结局。本课题运用基础转化交叉研究手段，将使我们更加深入地认识靶向治疗如何动态改变肺癌耐药相关转录网络，系统揭示关键调控基因YY1的分子作用与干预策略，从而为EGFR突变肺癌病人提供更加合理有效的管理方案。以上研究将使我们更加清楚地认识肺癌细胞对靶向药物的耐药进程，为临床肺癌的治疗提供更加有效的治疗方案，促进临床肺癌的精准治疗，具有重要的科学意义和临床价值。