血压调节的新机制研究：犬尿氨酸酶介导的血管炎症反应

Our previous association study and in vitro functional study showed that a rare variation Arg188Gln in human kynureninase(Kynu) gene associates with Kynu activity and hypertension. Kynu is a key enzyme in the tryptophan-kynurenine metabolic pathway,in which some metabolites are related to inflammation and vascular tension. More and more studies revealed an assocaiton between systemic inflammation and hypertension. Administration of Kynu inhibitor in SHR can decrease blood pressure signicantly.In this study, we would clarify the effect of Kynu in regulating blood pressure and altering vascular strucure and function in vivo using Kynu-overexpressed transgenic mice and Kynu-knockout mice. In further research, we would investigate the potential mechanism via Trp-Kyn pathway and inflammation. We expect to reveal a new mechanism for pathophisiology of hypertension.

通过人群关联研究和离体功能研究，我们已发现人犬尿氨酸酶基因（KYNU）多态性位点Arg188Gln与犬尿氨酸酶(KYNU)活性异常及高血压发病密切相关。KYNU酶是色氨酸-犬尿氨酸通路中的一个重要代谢酶，该通路中重要代谢产物与炎症及血管张力的调控有关,近年来炎症在高血压发病中的作用备受关注。我们初步研究发现KYNU酶抑制剂可显著降低自发性高血压大鼠的血压。本项目将利用已构建成功的KYNU基因过表达转基因小鼠和KYNU基因敲除小鼠，在整体水平进一步明确KYNU酶在调节小鼠血压及血管结构和功能中的作用；探索KYNU酶活性改变如何影响色氨酸-犬尿氨酸代谢通路进而调节血压；探索KYNU酶活性改变导致色氨酸-犬尿氨酸通路失衡与高血压血管炎症反应的关系。通过上述研究揭示KYNU酶及色氨酸-犬尿氨酸通路参与高血压发病的分子机制，从而为高血压发病的病理生理机制和药物干预靶点的开发提供全新的理论基础。

通过人群关联研究和离体功能研究，我们发现人犬尿氨酸酶基因（KYNU）多态性位点Arg188Gln与犬尿氨酸酶(KYNU)活性异常及高血压发病密切相关，KYNU 酶抑制剂可显著降低自发性高血压大鼠的血压。通过Sanger测序筛查SLC35F3基因编码区以及内含子-外显子交接区的基因多态性。然后采用Taqman-MGB探针技术对2632个样本（1145例高血压患者和1486例正常对照）进行病例对照研究所发现的多态性位点。同时，通过Elisa技术对患者血浆中的VB1水平进行检测。通过对SLC35F3基因的测序筛选，在编码区发现了8个基因多态性位点。我们发现位点rs34032258 有非同义突变C>G（氨基酸变化）5F3编码维生素B1的运载体。而体内的维生素B1有80％以焦磷酸硫胺(TPP)的形式存在，10％以硫胺素和单磷酸硫胺素形式存在，另外10％以磷酸硫胺素(TTP)形式存在。这个新发现的高血压潜在位点可能为高血压疾病的发病机制和治疗新靶点提供实验依据。