癌症细胞群体发展和增值模型的建立和数据采集

癌症是21世纪人类面临的最挑战的疾病。了解癌症的发生发展规律是预防、控制和治疗癌症的关键。随着基因组学的推进，从微观层次上了解肿瘤细胞群体的发生发展规律成为了可能。本研究拟从随机过程的生灭过程出发，建立一个刻画癌症细胞发展和增值的理论模型，刻画细胞群体动态演化规律。并以此为基础，结合二代大规模基因组数据，建立基于溯祖理论、基因系谱并能对演化参数（例如生长速率，自然选择等）进行估计和推断的统计学模型。深层次了解推动癌症发展和增值的因素，刻画发展规律，为癌症的预防和控制提供理论和实际的指导。

截至目前，我们在细胞群体生灭模型构建、基于溯祖理论统计学方法推断方面取得了重要突破。我们首先建立了一个面向小鼠肠道隐窝，基于两类/三种细胞分裂形式的群体遗传学模型，并推导了该模型下，细胞群体溯祖过程的动态性规律。基于该概率模型，我们构造了关于细胞分裂方式的统计学模型。通过对不同年龄阶段小鼠的肠道单细胞的分析，我们研究发现，这两种/三类细胞分裂的profile在不同年龄阶段的老鼠里有非常重要的不同。这样一个动态性的细胞分裂表型有着重要的发育和进化的意义，同时对癌症、器官衰竭以及衰老也有着重要的提示。目前该研究已经发表在国际期刊PLoS Genetics杂志上(2013)。在肿瘤细胞群体的实际应用中，我们对1例肝癌样品地理位置不同的12个肿瘤组织进行了微量取样、外显子测序和转录组测序，从基因组和转录组两个层面对癌症内部的克隆关系、变异差异以及演化规律进行了刻画，提出虽然肿瘤内部克隆基因组异质性较强，但在转录组水平差异显著小于肿瘤与相应正常细胞之间的差异。相关研究对肿瘤内部异质性的认知提供了重要启示。相关数据已整理完成，论文撰写完毕，正准备投稿。在实践和开拓取得频率谱系的实验方法方面，参与了本实验组O-seq技术的改良应用工作，目前该技术测序准确性可达到1*10-5，起始量可在1-1000ng，其对复杂基因组的适用性仍在研究阶段。相关数据已整理完成，论文撰写中。