CYLD促进创面血管新生及其机理研究

NF-kB在血管新生过程中具有重要作用，但机理仍不清楚。课题组的前期工作提示：NF-kB的抑制分子CYLD基因敲除能抑制小鼠创面和Matrigel模型的血管新生，并激活NF-kB通路；抑制CYLDa(CYLD的同工型之一)的功能可以激活NF-kB通路并抑制VEGF诱导的血管内皮细胞增殖。本课题拟在前期工作基础上，采用免疫荧光、TUNEL等方法明确CYLD基因敲除对创面和Matrigel模型内的血管新生及NF-kB通路的影响；采用过表达CYLDa、抑制CYLDa功能和抑制NF-kB功能的方法，明确CYLDa促进血管内皮细胞增殖和体外血管新生的作用，并揭示该作用是否与其抑制NF-kB通路有关。本课题有望明确CYLD促进血管新生的作用，并进一步揭示NF-kB通路调控血管新生的机理，为治疗血管新生相关疾病提供新的药物作用靶点。

CYLD在血管新生过程中作用及其机理目前仍不清楚。课题组的研究结果显示：CYLD基因敲除和Knock-down可以抑制NF-kB通路并导致血管内皮细胞凋亡，进而抑制体内及体外的血管新生；CYLD基因敲除和Knock-down不影响血管内皮细胞增殖；CYLDa和无去泛素化酶活性的CYLDamut的过表达可以抑制血管内皮细胞增殖、迁移，并促进血管内皮细胞凋亡；CYLDa和CYLDamut转基因动物的角膜Pocket模型、Matrigel模型和肿瘤血管新生模型均显示CYLDa过度表达能明显抑制血管新生，且与其去泛素化酶活性无关；CYLDa抑制血管新生与其调控GSK3致其磷酸化水平增高有关。本项目的结果表明：CYLDa在血管新生过程的表达增高是机体负性调控血管新生的机理，对于机体精细化调控血管新生具有重要意义；NFkB通路在血管新生中具有重要作用；GSK3调控血管新生受CYLDa的调控。本项目的研究阐明了CYLDa调控血管新生的理论，进一步揭示了GSK调控血管新生的机制，揭示了NFkB通路在血管新生调控中的重要性。本项目的研究对于丰富血管新生机理和指导调控血管新生药物的设计具有重要理论和临床意义。