hMps1/TTK的C末端介导的细胞有丝分裂信号通路研究

细胞的生长依赖于正常的细胞生长周期，而在细胞生长周期中一个重要的过程就是有丝分裂。有丝分裂进程错误将导致非整倍体产生，进而引发多种严重疾病。深入研究有丝分裂的调控机制是细胞生物学研究的焦点，也是肿瘤发生机理和治疗研究的重要方面。hＭps1/TTK 是调节有丝分裂的关键激酶，在很多肿瘤细胞中高表达，是备受关注的肿瘤治疗的潜在靶标。hMps1/TTK缺失导致纺锤体装配检测点无法激活和中期染色体排布紊乱，但目前并不清楚其作用的底物有哪些以及所涉及的信号通路。我们前期研究发现Mps1C末端缺失导致其无法磷酸化底物，无法激活SAC而提前退出有丝分裂。本项目旨在深入研究Mps1通过其C末端激活纺锤体装配监测点的作用机理，试图鉴定出其调控有丝分裂的新底物，并分析Mps1是如何通过磷酸化该蛋白来调控有丝分裂进程的,确定新的信号转导通路，为肿瘤细胞生长调控提供新的靶点，为肿瘤的治疗和药物研制提供新的思路。

有丝分裂重要的激酶Mps1是纺锤体装配检查点（SAC）的基本成分，其灭活导致有丝分裂无法完成，引起细胞的死亡。而关于Mps1与细胞活力之间的关系方面的研究仍旧是空白。在国家自然基金的支持下，我们首次鉴定出VDAC1—一个重要的线粒体蛋白能够与Mps1结合，并且Mps1能够和VDAC1在线粒体上共定位，进一步分析了Mps1是如何调节该蛋白的功能来调控细胞有丝分裂进程和生长过程的。发现Mps1在线粒体上的定位是依赖于VDAC1的；Mps1通过磷酸化VDAC1调节线粒体细胞色素C的释放和凋亡通路的启动。在很多肿瘤中Mps1高表达，降低Mps1表达能够导致肿瘤细胞死亡，其机制可能是Mps1通过负调节VDAC1对细胞色素C的释放，提高肿瘤细胞在应激状态下的生存能力，促进肿瘤的发生。这部分的研究已经完成，文章已经投出（PNAS）。. 此外，我们还发现UV-C照射可以改变Mps1在中期板动粒上的定位并引起有丝分裂细胞中期阻滞, 该现象的发生依赖于Mps1在中期动粒上的定位，并受Aurora B的调控（Cell Cycle, 2013）。这项研究揭示了UV辐射对细胞生长影响的新机制。另外，我们还发现Mps1蛋白中的一段核转出序列对于其在间期的核排出是需要的（已被BMC Cell Biology 接收）。. 总之，通过主体项目的推进，我们对Mps1功能的认识向前迈进了一大步，不仅明确了其在有丝分裂中调控纺锤体组装检查点活性中的重要作用，而且还首次发现其在调控线粒体功能以及对肿瘤细胞存活的重要意义，为我们的进一步研究和下一个基金的申请提供了极好的拓展和坚实的基础。