中国癫痫患儿卡马西平不良反应易感基因的筛查及与不良反应相关性的研究

癫痫是儿科临床常见的神经系统疾患，需要长期药物治疗。以卡马西平为代表的芳香族抗癫痫药是治疗癫痫的一线药物，该类药物不良反应的多发性、不可预见性极大限制了其临床应用。本课题拟以癫痫患儿为研究对象，以卡马西平为模型药物，选取与卡马西平不良反应可能相关的关键位点为候选基因（HLA、FAS、CYP3A4、ABCB1、GABBR1、SCN1A、EPHX1），采用经PCR后直接测序的方法，研究候选基因变异与卡马西平不良反应的相关性；利用病例对照、候选基因关联分析等方法确定卡马西平不良反应易感基因，从分子水平揭示卡马西平不良反应的遗传本质；建立不良反应易感基因筛查-血药浓度相关模型，用于预测卡马西平不良反应。本课题的研究结果可用于临床指导芳香族抗癫痫药物的个体化用药，并为该类药物的进一步研究提供初步的理论基础。

以卡马西平为代表的芳香族抗癫痫药是治疗癫痫的一线药物，该类药物不良反应的多发性、不可预见性极大限制了其临床应用。本项目以中国癫痫患儿为研究对象，以卡马西平为模型药物，选取与卡马西平不良反应可能相关的关键位点为候选基因（HLA、FAS、CYP3A4、ABCB1、GABBR1、SCN1A和EPHX1），验证HLA-B*1502与卡马西平不良反应的相关性，研究候选基因遗传变异与不良反应的相关性，确定不良反应易感基因。研究结果表明：（1）在中国东北地区汉族人群中，HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN高度相关（P<0.01）。在CBZ-SJS/TEN患者中，HLA-B*1502阳性率仅为22.9%，与已发表文献结果存在较大差异；与CBZ耐受患者比较，CBZ-SJS/TEN患者GABBR2和EPHX1基因的基因型分布频率有显著差别（P<0.05）；（2）在中国东北地区汉族人群中，HLA-A*3101与CBZ-SJS/TEN不相关（P>0.05），与高加索、日裔人群的结果存在差异；（3） EPHX1基因（A416G）不同基因型间，携带G等位基因的患者CBZ代谢率低于A等位基因患者，但差异无统计学意义（P>0.05）；CYP3A5基因不同基因型间，*3/*3型患者的CBZ标准化浓度（Cs）低于*1/*1型患者，差异无统计学意义（P>0.05）；ABCB1基因2677不同基因型间，CBZ Cs差别具有显著性（P<0.01）；TT基因型血药浓度显著高于GG型（P<0.01）；C1236T、C3435T各基因型间CBZ Cs无统计学意义（P>0.05）；（4）CYP3A4*18B等位基因，与CBZ耐药存在相关性（P<0.05）；（5）913例癫痫患儿中，86.7%患儿血药浓度控制在治疗窗范围内，总有效率为55.8%；患儿血药浓度位于4～8 g/ml时，有效率高、不良反应发生率低。本项目的研究结果表明：在中国东北地区汉族人群中，HLA-B*1502与CBZ-SJS/TEN高度相关，HLA-A*3101与CBZ-SJS/TEN不相关；ABCB1基因多态性可影响CBZ的血药浓度；EPHX1、CYP3A4基因多态性均可影响CBZ的体内代谢，分别与CBZ耐药、不良反应发生相关。