维生素D代谢相关基因多态性与变应性鼻炎的易感性及其机制研究

The exact pathogenesis of allergic rhinitis (AR) remains unclear and genetic factor is considered to be vital. Vitamin D is related to AR according to recent clinical studies. As an important immune factor, vitamin D is influenced both by environment and genetics. CYP2R1 gene, together with several other genes, are crucial in the metabolism and funciton of vitamin D. We hypothesis that single nucleotide polymorphisms (SNPs) of vitamin D related genes are associated with AR. In our preliminary case-control study, we found the genetic polymorphism rs2060793 G/A in the promoter region of CYP2R1 gene is associated with the susceptibility of AR. Based on the early results, this project will further explore the biological mechanism of rs2060793 G>A polymorphism in the regulation of CYP2R1 gene transcription, and validate the functional results in vivo. Meanwhile, we continue to investigate the association between the SNPs of other vitamin D related genes and the susceptibility of AR. The purpose of this project is to find the potential mechanism of vitamin D related genes in the pathogenesis of AR, which may shed a new light on the etiology of AR, and thus contribute to the diagnosis and treatment of AR.

变应性鼻炎（allergic rhinitis, AR）的发病机制至今尚不明确。遗传和环境是该病发生的重要因素。近期研究发现人体维生素D水平可能与AR发病有关。维生素D是重要的免疫因子，其代谢除环境外，还可能受个体遗传差异的影响。由于维生素D代谢系统由多个因子组成，这些因子的遗传变异有可能导致个体对AR的易感差异。因此本课题提出假说：维生素D代谢相关基因多态性与AR易感性有关。我们经前期研究已发现，CYP2R1基因rs2060793位点多态性与AR易感性有关联。下一步将继续探讨其他维生素D相关基因的多态性与AR易感性的关系，同时对rs2060793位点进行功能学研究（若发现其他候选基因的阳性相关位点，同样行功能学研究），并从体内水平进行验证。本课题的完成将有可能揭示维生素D代谢的个体遗传差异是否与AR易感性有关联，并初步阐明这种关联的功能学机制，为探索AR的发病机制以及诊治策略提供新思路。

针对本课题提出的科研假说：维生素D代谢相关基因多态性与变应性鼻炎易感性有关。我们采用病例-对照研究，对维生素D代谢相关的VDR和CYP2R1基因，及GC和CYP27B1基因分别进行多态性与中国汉族人群尘螨致敏的持续性变应性鼻炎（persistent allergic rhinitis, PER）易感性的关联研究。我们在VDR和CYP2R1多态性与PER易感性的关联研究（病例519人，对照447人）发现，< 16岁组VDR rs2228570位点的CT和CT/TT 基因型，以及女性组VDR rs731236位点的AG和AG/GG基因型均可降低PER发病风险，而< 16岁组CYP2R1 rs2060793位点的AA基因型可增加PER发病风险。VDR和CYP2R1交互作用分析发现，两个模型有统计学意义（P＜0.05）。我们在GC和CYP27B1多态性与PER易感性的关联研究（病例564人，对照583人）发现，GC rs16847024位点中，≥17岁组CT和CT/TT基因型、男性组CT/TT基因型、PER不伴哮喘组CT和CT/TT基因型，以及总IgE水平较低组CT和CT/TT基因型，均可降低PER发病风险。GC的单倍型分析发现，三个单倍型均可增加PER发病风险（P＜0.05）。GC和CYP27B1交互作用分析发现，涉及GC两个位点的模型有统计学意义（P=0.001）。在科研假说的基础上，我们还应用病例-对照研究（病例32人，对照25人），对中国汉族正常人群和尘螨致敏PER人群的外周血维生素D水平以及鼻粘膜的VDR蛋白表达，分别采用酶联免疫吸附法和免疫组化法进行了检测。我们发现，在校正性别、年龄、BMI、血液检测季节等因素后，血清25(OH)D水平在病例组与对照组的差异无统计学意义（P=0.371），但与受试者外周血嗜酸粒细胞数呈负相关（P=0.021）。病例组和对照组鼻粘膜的VDR表达差异无统计学意义（P=0.231），由于受样本量限制，我们未对年龄和性别等因素进行分层分析。我们的结论是：维生素D代谢相关基因的4个位点与中国汉族人群尘螨致敏的PER的易感性关联可能受患者年龄、性别、是否合并哮喘及总IgE水平影响。维生素D代谢相关基因的不同位点在PER的遗传学发病机制中可能存在联合作用。血清25(OH)D水平与PER无直接相关性，但可能通过血中嗜酸粒细胞而影响患者的免疫状态