通过“铜催化自由基接力”策略的芳基自由基中间体的不对称转换

Axially chiral biaryls are commonly used as chiral catalysts and ligands in asymmetric synthesis, thus the development of new methods for the efficient synthesis of axially chiral biaryls is highly desirable. Over the last a couple of years, the Liu group developed a copper-catalyzed radical relay strategy for asymmetric radical transformations (ARTs). On the basis of their studies, in this proposal we reasoned that, if 2-biaryl radicals can be enantioselectively trapped by chiral L*nCuII-FG (FG = CN, Ar or alkynyl) species, the copper-catalyzed asymmetric cyanation/arylation/alkynylation of the biaryl radical would be feasible. In addition, an efficient combination of the chiral L*nCuII-FG species and the biaryl radical could be promoted by designing 2-biaryl radical precursors and using suitable methods for the generation of the biary radical. Furthermore, a variety of different axially chiral biaryl catalysts and ligands will be obtained from the cyanation and alkynylation products by different cyano and alkynyl functional group transformations.

联芳基轴手性骨架化合物非常的重要，特别是在催化不对称合成中通常被选作为手性催化剂和手性配体，因此发展新的催化反应模式来合成联芳基轴手性化合物具有非常重大的意义。在本项目申请中，我们利用申请人所在课题组发展的铜催化自由基接力策略，拟实现手性二价铜氰/二价芳基铜/二价炔基铜活性物种对2位联芳基自由基中间体的不对称氰基化、芳基化和炔基化反应。通过选择合适的芳基自由基前体和启动产生芳基自由基的方式，控制2位联芳基自由基与手性二价铜中间体的生成速率，以及对手性配体的合理设计，拟促进芳基自由基中间体与手性二价铜活性物种的有效结合。此外，通过对含有氰基和炔基的联芳基轴手性化合物的氰基和炔基官能团合成转换，拟实现对含有不同催化活性位点和配位中心的联芳基轴手性催化剂和配体的高效合成。

轴手性苯乙烯骨架不仅广泛存在于天然产物和活性药物分子中，而且这类结构在不对称催化领域还被广泛证实是手性配体和手性催化剂的优势骨架。目前文献报道合成轴手性苯乙烯类化合物依赖于双电子过程的有机小分子催化和过渡金属催化策略，并没有单电子过程的自由基反应报道。.虽然过渡金属调控的SP3烷基自由基中间体的不对称控制有大量文献报道，但是到目前为止高活性SP2烯基自由基中间体的不对称控制反应并没有文献报道。本项目围绕通过自由基接力策略铜催化SP2烯基自由基中间体的不对称控制反应展开研究，发展了一类概念上创新的合成轴手性苯乙烯化合物的方法学，具体工作如下：.1）SP2烯基自由基的不对称氰基化反应：通过SP2烯基自由基中间体与手性二价铜氰物种的对映选择性结合策略，首次实现了高活性SP2烯基自由基中间体的不对称氰基化反应，高效合成了一系列轴手性的氰基化苯乙烯化合物。同时我们通过DFT计算分析发现SP2烯基自由基中间体和手性二价铜氰物种的结合为反应轴向选择性的控制步骤，此外我们通过分析反应的可能过渡态模型对反应产物的绝对构型形成做出了合理解释。.2）SP2烯基自由基中间体的不对称叠氮化反应：通过球外机制高活性烯基自由基中间体与手性二价叠氮铜物种的对映选择性结合策略，首次实现了高活性烯基自由基中间体的不对称叠氮化反应，高效合成了一系列轴手性的叠氮化苯乙烯化合物。.3）通过对轴手性苯乙烯产物中氰基和叠氮官能团后续转化，我们合成了一系列含有其它不同官能团的轴手性苯乙烯化合物。值得一提的是通过对轴手性叠氮化苯乙烯产物的简单转化，我们制备了一类新颖的轴手性有机小分子催化剂用以高效催化高酞酸酐和亚胺的对映选择性和非对映选择性的（4+2）环化反应。.通过本项目的实施，我们成功实现了通过自由基接力策略铜催化SP2烯基自由基中间体的不对称氰基化和叠氮化反应。通过对铜催化SP2烯基自由基中间体的不对称转换研究的深入了解，并积累了一些丰富的经验，为后期发展其它新型的铜催化SP2烯基自由基中间体的不对称官能化反应提供了非常重要的基础。