中药挥发油对透皮贴剂中模型药的体内外经皮促渗作用

利用前期研究筛选的、兼具显著体外经皮促渗作用和驱风、理气镇痛或芳香开窍等功效的中药挥发油（羌活，荜橙茄等），依据中医用药理论将其与模型药组方，制备骨架型或膜控型透皮给药系统（TDDS），建立质量控制方法。选择经皮给药有明显优势或必要性的镇痛类与抗心血管疾病类中药生物碱（罗通定、士的宁、川芎嗪）作用为模型药。考察挥发油促渗剂对TDDS中模型药的动物体内外促透皮效果与体内药动学行为，探讨挥发油在TDDS中保持稳定并发挥良好促透作用的方法。.本项目将大量体外实验已证实具良好促透作用的中药挥发油实际应用于中药TDDS中，利用挥发油"药辅合一"的特点，探讨挥发油作为新型透皮促进剂的可行性，研究科学合理的止痛类、抗心血管疾病类中药TDDS的处方组成、制剂技术与质控方法。为中药有效成分的体内经皮药动学研究提供方法与实验数据，也为挥发油切实可行地应用于中药TDDS、开发新型TDDS提供理论和实验依据。

利用前期研究筛选的具显著体外经皮促渗作用的11种中药挥发油（解表药辛夷、细辛与羌活；化湿药白豆蔻、砂仁与草果；温里药荜橙茄、干姜、丁香与八角茴香；理气药肉豆蔻），与3种生物碱模型药（罗通定:ROT；磷酸川芎嗪:LP；马钱子总碱:TASS）组方，共制备24个组合的透皮贴剂（TDDS），采用正交试验筛选贴剂基质处方，在1%~10%内筛选了贴剂中挥发油最佳促渗浓度，再按一定方式两两组合比较混合促渗剂的促渗效果。最后筛选出经离体动物皮肤渗透效果显著的9组贴剂，其中ROT贴剂4组：①3%荜澄茄油+2%氮酮凝胶骨架型（8h平均累积渗透量=11.472 mg·cm-2、增渗倍数ER=1.36。以下括号内数据顺序相同）、②10%白豆蔻油凝胶骨架型（0.318、5.79）、③4%干姜油+1%荜澄茄油粘胶分散型（0.473、2.48）、④10%丁香粘胶分散型（0.630、5.39）；LP粘胶分散型3组：①5%辛夷油（2.634、1.45）、②5%丁香油（3.964、3.22）、③3%草果油（1.042、1.69）；TASS粘胶分散型2组：①10%白豆蔻油（1.161、4.02）、②10%干姜油（0.433、3.13）。对9组贴剂进行质量评价，采用HPLC法测定模型药含量、考察释放度与粘附性（初黏力、持黏力与剥离强度）、进行影响因素（强光照、高温和高湿）试验与家兔皮肤刺激性试验。求算5组贴剂的药动学参数，以家兔血药浓度法研究ROT贴剂①（Cmax=1.00mg·L-1，tmax=17.33 h，AUC (0-∞) =42.51 mg·L-1·h-1以下括号内数据顺序相同）、贴剂②（0.87，3.17，120.49）；LP贴剂①（0.11、12.67、1.48）、贴剂② (2.20、3.33、43.86）,结果ROT贴剂①、②与LP贴剂②的AUC (0-∞)显著高于无促渗剂组（p＜0.05）；以小鼠药理效应法研究TASS贴剂②的药动学。进行6组贴剂的初步药效学研究，ROT贴剂②、④与TASS贴剂①、②，经扭体法和热板法实验显示其高剂量组均有明显镇痛效果（p＜0.01）；LP贴剂②、③的高、中剂量组对大鼠急性心肌缺血均有明显抑制作用（P<0.01），并能延长正常大鼠凝血时间。研究为中药挥发油促渗剂切实可行地应用于TDDS中、开发新型TDDS提供理论依据和体内外经皮渗透药动学实验数据。