性激素及IL-1/IL-1R通路在原发性肝癌发生中的作用

肝癌是我国高发肿瘤，恶性程度和死亡率极高，多发生在肝炎肝硬化基础之上，且男性病人明显多于女性。本研究拟进一步使用人体肝癌组织标本研究IL-1α，IL-1β，IL-1R 以及性激素受体与肝癌发生之间的关系及其表达的性别差异。在此基础上，使用二乙基亚硝胺(DEN)诱导小鼠肝癌和急性肝损伤作为体内动物模型，利用IL-1α，IL-1β以及IL-1R基因敲除小鼠作为研究对象，结合使用卵巢切除、睾丸切除，加用IL-1α、IL-1β、雌激素、雄激素等多种方法系统研究性激素及IL-1/IL-1R通路在原发性肝癌发生发展中的分子机理，并探讨这些因素对急性肝损伤炎症反应及肝自我修复的影响。构建IL-1α启动子萤光素系统，通过对ERα和AR可能结合序列作突变处理，研究其对IL-1α启动子的调控，从而深入研究性激素在肝癌发生发展中的作用，进一步从分子水平揭示肝癌发生中性别差异的原因，为肝癌的预防和治疗奠定理论基础

在国家自然基金的资助下，对照标书的研究内容，我们系统的对雌激素信号通路对IL-1α调控，IL-1α在肝癌发展中的促进效应及机制，IL-1/IL-1R信号通路在肝脏缺血再灌注中的作用及机制等科学问题进行了深入的探讨。首先，通过对人体肝癌及癌旁炎性组织研究发现，癌旁组织miRNA-22表达增高后导致ER下调，从而使ER对IL-1的转录抑制效应减弱，导致由于炎症坏死的肝细胞分泌IL-1增加，并导致枯否氏细胞上调IL-6表达，从而激活一系列肿瘤相关信号通路如NF-κB，STAT3及AP-1等，是导致肝癌发病性别差异的主要机制。 其次，进一步利用IL-1R基因敲除小鼠进行研究我们发现，肝脏缺血再灌注引起的组织损伤，可以通过IL-1R1信号通路的激活，释放一系列细胞因子，进而激活中性粒细胞与CD4 T细胞释放IL-17A，募集更多的中性粒细胞扩大损伤。总而言之，我们的研究为深入了解IL-1/IL-1R信号通路在肝脏炎症及相关肝癌发生发展中的作用及机制提供了一些实验证据。