蒙药尖叶假龙胆药效物质基础的晶型与活性相关性研究

In this project, Mongolian medicine Gentianella acuta is selected as the research object, modern pharmaceutical chemistry, pharmacology, pharmaceutical analysis, computer informatics and other interdisciplinary technical means are utilized followed by traditional Mongolian medicine theory in the study. First, systematical study will be conducted on chemical compositions of Gentianella acuta by extraction, separation, purification, identification and activity screening to clarify its antiarrhythmic effective substances, providing theoretical basis for the development of new cardiovascular drugs. Then, in order to explore the crystalline state, physical and chemical properties, preparation method and detection analysis method of various polymorphs, in-depth study on polymorphs of antiarrhythmic effective subtances will be carried out successively. On this basis, in combination with other systematical polymorph screening methods including biological activity evaluation and stability evaluation, advantage polymorph which is suitable for the medicinal use will be filter out. The findings will clarify crystalline material rules of Gentianella acuta's antiarrhythmic effective subtances, thus reveal the correlation and internal rules between pharmacodynamic components, crystalline substances and pharmacological activities, ultimately lay solid foundation for the development and comprehensive utilization of Mongolian medicine Gentianella acuta.

本项目选择蒙药尖叶假龙胆作为研究对象，遵循蒙医药传统理论，利用现代药物化学、药理学、药物分析学、计算机信息学等交叉学科的技术手段，首先对其化学成分进行系统研究，通过提取、分离、纯化、结构鉴定与活性筛选，阐明其抗心律失常药效物质基础，为开发新的心血管药物提供理论依据。然后，通过对其抗心律失常药效物质基础的深入研究，探索其具有的各种晶型的存在状态、理化性质、制备方法与检测分析方法，再结合生物活性评价、稳定性评价等系统晶型研究手段，筛选出适合药用的优势晶型，阐明尖叶假龙胆抗心律失常药效物质基础的晶型物质规律，进而揭示尖叶假龙胆药效成分-晶型物质-药理活性间的相关性及内在规律，最终为蒙药尖叶假龙胆的开发和综合利用奠定坚实基础。

植物中所含有的结构新颖、独特的天然化合物是创制新药的先导化合物的重要来源，从药用植物中寻找新药已成为当前药物研究和开发的热点及重要途径。我们前期的传统药物学调查结果表明，药用植物尖叶假龙胆具有抗心律失常活性。本项目从在药用植物中寻找新药资源，深入挖掘传统医药文化的研究思路入手，选择尖叶假龙胆作为研究对象，遵循蒙医药传统理论，以传统药物学调查为线索，利用现代药学的研究手段，对其化学成分进行系统研究，通过提取、分离、纯化和结构鉴定，表明其含有口山酮类、环烯醚萜类、黄酮类、三萜类以及甾醇类等化合物。通过活性筛选，揭示其抗心律失常药效物质基础为口山酮类化合物。选择2种口山酮类化合物——雏菊叶龙胆酮和当药醇苷进行系统的晶型研究，获得其具有的晶型存在状态、理化性质、制备方法与检测分析方法，初步阐明二者的晶型物质规律；结合晶型生物活性评价与稳定性评价结果，初步筛选出适合药用的优势晶型。深入的药理活性研究结果表明，雏菊叶龙胆酮和当药醇苷对H2O2诱导的H9c2细胞氧化损伤具有保护作用，对室性心律失常模型动物表现出明显的抗心律失常作用；雏菊叶龙胆酮和当药醇苷对H2O2诱导的PC12细胞氧化损伤具有保护作用；雏菊叶龙胆酮还对金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、沙门氏菌和绿脓杆菌具有抑菌活性。通过本项目的实施，为药用植物尖叶假龙胆的开发和综合利用奠定坚实基础，为从民族药用植物资源中寻找抗心律失常新药提供科学依据，有利于推进民族医药的现代化研究进程，丰富民族医药现代化研究的科学内涵。同时，提升2种口山酮类化合物的晶型质量，提高其在心血管疾病治疗中的有效性，并为新药创制提供晶型研究数据。资助项目执行期间，课题组发表与本项目有关论文4篇（其中核心期刊3篇），申请发明专利3项（其中授权1项，获得授权通知书1项）。