鼻咽癌三维培养模型中HIF-1a转录调控Aurora-A激酶促进细胞迁徙转移机制的研究

申请人前期研究发现细胞周期Aurora-A激酶（Aur-A）通过上调MAPK促进鼻咽癌细胞转移（Carcinogenesis,2008）；鼻咽癌组织缺氧诱导因子HIF-1a与肿瘤转移显著相关（Autophagy,2010），但二者的联动机制尚不清楚。进一步的研究发现：Aur-A基因增强子区含有HIF-1a启动转录调节需结合的特异基因序列- - 缺氧反应元件HRE。由此，我们提出了鼻咽癌转移的新机制：HIF-1a通过与HRE结合转录上调Aur-A及MAPK，促进鼻咽癌细胞转移。本课题拟在模拟体内肿瘤细胞转移动态过程的三维细胞模型基础上，进一步采用增强子定点突变，CHIP及激光共聚焦技术，检测HIF-1a转录调控HRE突变及野生型Aur-A、MAPK及细胞转移的能力。结合临床预后资料验证，最终获得HIF-1a转录调控Aur-A、上调MAPK促进鼻咽癌转移的可靠证据，为基于此的靶向治疗提供理论支持。

本项目是项目负责人从事科研工作以来主持的首个科研项目，依托该项目的资助，项目负责人的研究证实：HIF-1α通过转录上调Aurora-A促进鼻咽癌的局部及远处转移，并可导致患者治疗失败(研究结果发表于Cancer Sci，2012)。同时我们再次证实Snail/Twist/MAPK信号通路在调控EMT及肿瘤转移过程中发挥着重要作用（研究结果发表于Brit J Cancer，2012及Hum Path，2013），通过整合以上信号通路分子可实现鼻咽癌转移的个体化预测（结果发表于PLOS ONE，2012），综合以上的研究结果我们证实HIF-1α/Aurora-A/Snail/EMT通路在调控肿瘤转移过程中发挥着重要的作用。本项目部分研究成果获得2012年度中国抗癌协会科技奖二等奖（靶向细胞周期关键蛋白Aurora-A的抗肿瘤治疗研究。项目负责人排名第五名）。此外，缺氧时HIF-1α的下游分子LDH表达水平升高时鼻咽癌患者更易发生治疗失败，产生肿瘤复发及转移（结果发表于Eur J Cancer，2013）。.该项目作为项目负责人的科研启动与起步经费，为项目负责人博士研究生毕业后独立开展科研工作提供了至关重要的经费保障。依托该项目，项目负责人以第一作者/共同第一作者/共同通讯作者、中山大学为通讯作者单位共发表SCI收录论文8篇，期刊分别为Eur J Cancer （IF: 5.061）、 Brit J Cancer（IF: 5.082，共同第一作者）、PLOS ONE（IF:3.730，2012第一作者，2013通讯作者）、Cancer Sci（IF: 3.479）、Human Path（IF: 2.843，共同第一作者）、Med Oncology（IF: 2.147，共同第一作者）及Tumor Biol（IF: 2.518，共同通讯作者）。在本项目的资助下，项目负责人集中针对缺氧诱导的肿瘤转移及放化疗敏感性的分子机制进行了系统研究。更为重要的是，项目负责人依靠该项目实现了科研工作的良性发展，后续研究内容陆续得到国家自然科学基金-青年面上连续项目、广州市珠江科技新星专项、广东省优秀博士学位论文作者项目、中山大学青年教师重点培育计划及中山大学附属第六医院杰青后备人才专项等多项国家及省市级项目资助，目前后续各研究内容正按计划开展。