TCF7L2通过ERK/MAPK信号通路调节胰岛β细胞去分化的作用及机制研究

It is showed that TCF7L2 SNPs are tightly associated with T2DM and the association has been attributed to the decreased insulin secretion, however, the underlying mechanism is unclear. Our group has established the gene profile transcriptionally regulated by TCF7L2 in MIN6 cells by using ChIP-seq technique and found that MAPK is a candidate gene which could be transcriptionally regulated by TCF7L2. Our recent preliminary studies demonstrated that decreased expression of TCF7L2 can activate ERK/MAPK signaling pathway, which sequentially resulted in increased dedifferentiation of islet β cells and reduction of insulin secretion. Based on our previous studies, we would adopt the established mouse model of β cells-specific TCF7L2 knockout and apply molecular biological techniques, combining with in vitro experiments, to investigate the effect of TCF7L2 on islet β cells dedifferentiation and insulin secretion. Successful completion of these studies could help improve the understanding of diabetes, which would yield novel therapeutic targets for the patients with the disease.

转录因子7类似物2（TCF7L2）基因变异体是各种族人群中普遍存在的糖尿病易感基因，目前认为其致病变异体与胰岛素分泌下降有关，但其分子机制不明。课题组利用ChIP-seq技术建立了TCF7L2在MIN6细胞中的转录调控基因谱，发现MAPK基因是受TCF7L2调控的下游靶基因。近期我们的初步研究发现，TCF7L2表达下调可使其抑制ERK1/2磷酸化激活的作用减弱，ERK/MAPK信号通路活化增加，胰岛β细胞去分化增加，功能性β细胞数目减少，胰岛素分泌减少。本课题将在前期研究成果的基础上，利用已建立的TCF7L2基因胰岛β细胞特异性敲除小鼠模型，结合体外细胞培养技术，应用细胞分子生物学等实验手段，研究TCF7L2对胰岛β细胞去分化及胰岛素分泌的影响及其机制。本研究将加深对糖尿病发病机制的认识，并可能揭示新型有效诊治靶点。

胰岛β细胞去分化是糖尿病研究领域的热点和难点，是糖尿病发病机制的关键。TCF7L2基因多态性已被证实与糖尿病发生密切相关，但其分子机制还不甚清楚。我们的前期研究发现TCF7L2能够调节胰岛β细胞的去分化，进而影响胰岛素的分泌。因此，探索和阐明TCF7L2调节胰岛β细胞去分化的具体机制，将为糖尿病发病机制的研究提供新的线索和思路。课题组前期利用ChIP-seq技术建立了TCF7L2在MIN6细胞中的转录调控基因谱，发现MAPK基因是受TCF7L2调控的下游靶基因。本课题在前期研究成果的基础上，通过慢病毒转染技术下调TCF7L2的表达，发现其抑制ERK1/2磷酸化激活的作用减弱，ERK/MAPK信号通路活化增加，胰岛β细胞去分化增加，功能性β细胞数目减少，胰岛素分泌减少。另外，采用野生型和TCF7L2基因胰岛β细胞特异性敲除小鼠模型，应用细胞分子生物学等实验手段，从整体水平和分子水平，明确TCF7L2和MAPK信号通路在糖尿病发病过程中的作用，证实TCF7L2是通过抑制ERK1/2的磷酸化来减少胰岛β细胞的去分化，进而影响胰岛素分泌的。本研究为深入认识糖尿病的发病机制提供了新的思路，并为糖尿病的临床治疗提供新的作用靶点。