ZMIZ1基因与汉族人白癜风发病机制的相关性研究

白癜风是一种常见的皮素脱失性疾病，确切病因不明，认为是由遗传与环境共同作用导致的复杂疾病。近年兴起的全基因组关联分析是目前研究复杂疾病易感基因最为有效的方法之一。本课题组对约7000例白癜风患者和11000例对照进行的全基因组关联分析,发现ZMIZ1基因与白癜风存在显著关联，该基因与黑素形成通路相关基因有密切关系。为进一步明确ZMIZ1基因在白癜风发病中的作用，我们拟选择病例对照各100例，对基因外显子、剪接部位和启动子区进行直接测序，全面搜寻与疾病相关联的SNP或低频变异，并加大样本量验证潜在的位点,构建基因的危险单倍型；同时采用免疫组化、实时定量PCR、Western-blot、荧光素酶双报告基因、RNA干扰等方法进行系列的功能研究，以期鉴定出与白癜风发病相关的功能性变异，为阐明白癜风的发病机制、风险预测和诊断治疗提供分子生物学基础。

白癜风是一种常见的皮素脱失性疾病，确切病因不明，认为是由遗传与环境共同作用导致的复杂疾病。课题组前期对汉族人群白癜风进行了大规模的全基因组关联研究（GWAS）发现ZMIZ1 基因可能与白癜风存在关联。在此基础上我们进行了ZMIZ1精细定位研究。首先利用已有的GWAS数据（1171病例vs3437对照），与千人基因组数据进行Imputation后，筛选出13个SNP，在另一独立样本（7458病例vs7542对照）中进行验证，结果发现rs1408944达到全基因组关联分析水平(P=1.38E-09)。通过ENCODE、RegulomeDB及eQTL数据库对ZMIZ1位点的SNP进行功能注释，证实rs1408944位于DNase I超敏感位点区域，Chip-Seq数据证明有6个转录调控因子可在此SNP位置结合，通过同一结合序列Myb_1.分析证明rs1408944的G等位基因更易与转录调控因子结合。利用GRAIL对ZMIZ1基因在白癜风中的作用进行综合分析，证实其可以和白癜风其他易感基因如IKZF4、SLC44A4产生关联。综上，通过系列关联研究及生物信息学研究，证实ZMIZ1多态位点rs1408944与中国汉族人群白癜风存在显著相关性，可能通过影响ZMIZ1的转录调节从而参与白癜风的发病机制。.此外，在青年基金的资助下，课题组还利用已有数据进行了白癜风易感基因的其他相关研究：1）在前期白癜风GWAS研究基础上进行了白癜风二期扩展实验，最终发现3个新的易感位点12q13.2（rs10876864）、11q23.3 (rs638893)和10q22.1 (rs1417210)，并证实了3个先前报道的白癜风易感位点。2）深入分析HLA-DRB1*07等位基因与中国汉族人群白癜风基因型与表型关系：发现HLA-DRB1*07等位基因阳性患者较阴性发病年龄更早，家族史阳性率更高。分析表明携带HLA-DRB1*07等位基因的患者与未携带DRB1*07的患者存在临床特征的差异。.课题组通过对汉族人白癜风易感基因的系列研究，为进一步阐明白癜风的发病机制、风险预测和新的治疗靶标奠定理论基础。项目实施期间，先后在J Eur Acad Dermatol Venereol, J Invest Dermatol发表2篇SCI论文，J Med Genet接收1篇SCI论文；协助培养博士生2名。