PMEL基因与汉族人白癜风发病机制相关性研究

Vitiligo is a common depigmentary disorder resulting from selective destruction of melanocytes in the skin and hair, which seriously affects human physical and mental health, but its specific pathogenesis remains unclear. We identified a new susceptibility locus 12q13.2 (rs10876864，P=8.07E-12) for vitiligo in previous study, and then we only observed a decrease in PMEL expression in lesional skin compared with perilesional normal skin for this susceptibility locus by biopsy transcriptome analysis (P=2.91E-06), this gene encodes a melanocyte type I transmembrane glycoprotein which suggests PMEL gens may play an important role in the formation of melanin and as a candidate gene for vitiligo. Based on the findings of preliminary studies,we aim to perform Sanger sequencing (500 cases and 500 controls) and Sequenom validation (3,000 cases and 3,000 controls) for PMEL gene to identify the causal variants of PMEL. In addition, we will carry out a series of gene functional study (such as RT-PCR, luciferase reporter gene experiment and flow cytometry,etc) for identified causal variants of PMEL gene to uncover the roles of causal variants within PMEL gene in disease pathogenesis. It will provide new clues for the pathogenesis of vitiligo in future study.

白癜风是一种由黑素细胞选择性破坏导致的色素脱失性皮肤病,严重影响患者身心健康，发病机制尚不明确。申请人对前期研究发现的白癜风易感区域12q13.2(rs10876864，P=8.07E-12)进行初步研究，基因表达分析研究发现位于该区域的PMEL基因表达水平在患者皮损中明显降低（P=2.91E-06），该基因编码黑素细胞I型跨膜糖蛋白，可能与黑素形成有密切关系，提示PMEL基因为白癜风重要的功能候选基因。本研究拟基于前期研究基础，对PMEL基因进行全测序（500病例和500对照），初步搜寻与疾病相关的潜在功能性变异位点，利用Sequenom基因分型平台加大样本量验证（3000病例和3000对照），鉴定与白癜风发病直接相关的功能性变异，结合RT-RCR、报告基因实验及流式细胞术等方法对其开展功能学研究，初步揭示其在白癜风发病中的重要作用，该研究为白癜风发病机制的深入研究提供线索。

白癜风是一种常见的色素脱失性皮肤黏膜疾病。目前其具体发病机制尚不十分清楚，普遍认为该病是一种多基因或基因与环境因素共同作用而引起的复杂疾病，遗传免疫因素在疾病发病机制中占主导作用。2009年以前主要通过连锁分析和功能候选基因方法发现白癜风易感基因位点。目前共有7项白癜风全基因组关联分析研究，目前已发现60余个与白癜风相关的易感基因/区域。通过对这些易感基因的生物学功能的探寻，揭示免疫机制在白癜风发病中发挥重要作用。.本研究拟在前期白癜风遗传学研究的基础上，鉴别12q13.2区域SNP rs2456973位点与白癜风合并有自身免疫性疾病相关。rs2456973位点与本研究之前报道的rs10876864位点为同一个信号，该研究结果提示，在12q13.2区域不仅仅可能存在与黑素细胞功能有关的基因PMEL，还存在与自身免疫学相关的基因，如IKZF4，为下一步的研究提供更广阔的理论基础；对白癜风GWAS发现的免疫学相关易感位点开展后续的深入验证和部分功能学研究，有利于支持其发病的遗传免疫学基础。在11q23.3区域，发现2个SNPs（rs523604和rs613791）与白癜风的易感性相关；本课题组利用前期的全基因组关联分析数据，对欧美人群新报道的23个白癜风位点进行初步的统计学分析，独立样本进行验证，进一步证实3q29区域SNP rs6583331 ( FBXO45-NRROS)与汉族人群白癜风的易感相关，论文撰写中。同时对前期报道的12q13.2区域重要候选基因（PMEL、IKZF4等基因）进行白癜风CNV相关性研究，相关数据整理分析中。.本项目研究，在12q13.2（rs2456973）和11q23.3（rs523604和rs613791）区域鉴别3个遗传变异与汉族人白癜风的易感性相关，进一步增加了白癜风遗传变异体图谱。12q13.2区域与白癜风合并自身免疫性疾病相关，即可能增加白癜风合并自身免疫性疾病风险。12q13.2区域SNPs rs2456973和rs10876864影响白癜风部分临床表型。并证实3q29区域SNP rs6583331 与汉族人群白癜风的发病风险相关。本研究增加了我们对白癜风遗传免疫学发病机制的理解，为将来研究有效的预防策略和个体化治疗提供理论依据。