FGF21诱导FGFR1c跨膜信号转导机制研究

Fibroblast growth factor receptors (FGFRs) are trans-membrane tyrosine kinase receptors activated by a unique subset of Fibroblast growth factors (FGFs). The large number of FGF and FGFR variants and their widespread expression provide the FGF/FGFR signaling system with functional diversity and reflect their many important roles during development as well as in the adult organism. Fibroblast growth factor 21 (FGF21) is a newly discovered atypical member of the FGF family that functions as an endocrine hormone. Pharmacologic studies have demonstrated that FGF21 might be an important type II diabetes drug candidate. In this proposal we will take the advantage of the advanced high magnetic field instruments especially high resolution liquid state NMR, to elucidate the structural bases for the specific binding of FGF21 to FGFR1c, and the cross-membrane signal transduction mechanism of FGFR1c in a native membrane mimic enviroment. The novelty of this study is highlighted in the integration of multiple technologies and multiple scientific fields. We anticipate this study would pave the road for developing novel mechanism and effective anti-type II diabetic therapies.

成纤维细胞生长因子受体（FGFRs）属于细胞表面受体型酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)，在细胞增殖与分化等一系列正常生命活动过程中发挥关键调控作用。FGF21作为一种非典型性成纤维细胞生长因子,可以调节人体内一些重要的代谢过程特别是糖的代谢,是治疗二型糖尿病的潜在药物,然而其结构与调控糖脂代谢的机制亟待阐明。本项目拟依托中国科学院强磁场科学中心的高场核磁共振研究平台, 在获得FGF21以及FGFR1c三维结构的基础上，在近生理膜环境下综合应用多种生物物理技术研究FGFR1c受体与FGF21等配体的特异性识别，阐明不同配体诱导的FGFR1c构象变化与其胞内区自磷酸化模式之间的相关性。FGFR1c介导的跨膜信号转导机制的研究将有助于了解相关疾病的发病机理，为新型二型糖尿病的药物开发奠定理论基础。

成纤维细胞生长因子受体(FGFRs)属于受体酪氨酸激酶(receptor tyrosine kinase，RTK)家族，不同的FGFRs识别相应的成纤维细胞生长因子(FGFs)，在细胞增殖与分化等一系列正常生命活动过程中发挥关键调控作用。FGF21作为一种非典型性成纤维细胞生长因子,可以调节人体内一些重要的代谢过程特别是糖的代谢,是治疗二型糖尿病的潜在药物。本项目按照计划应用核磁共振技术解析了FGF21的溶液结构，揭示了FGF21结构的不稳定位点，基于结构改造出高热稳定性的FGF21突变体，细胞和动物实验表明，该突变体在改善脂肪细胞胰岛素抵抗，降血糖等方面表现出了比野生型更好的糖尿病治疗效果。获得了高纯度全长FGFR1c蛋白，并在近生理膜环境的磷脂纳米碟(nanodiscs)中成功组装，正在应用冷冻电镜技术开展结构生物学研究。我们还在nanodiscs中组装了AM2等其他重要膜蛋白，并筛选得到多条纳米抗体。为了更方便地研究FGFR1c信号转导机制，我们还开发了光遗传学工具。目前，已发表标注该项目支持的SCI研究论文8篇，申请专利2项。一些工作正在投稿与审稿过程中，我们也正在积极推进研究成果的产业化应用。