多终点临床试验样本量缩减的贝叶斯设计理论与应用研究

With the development of clinical trial, the design requirements of clinical trials with multiple endpoints are increasing gradually, and it is difficult to meet the practical requirements with one single endpoint. However, the non-independence and decision-making complexity of multiple endpoints leads to many challenges to statistical methods, especially in the estimation of sample size. In this study, we combine the Bayesian statistics principle with the frequency statistics principle to propose a flexible Bayesian design covering a variety of test types, which can realize the sample size reducing from theory and application of statistical design. Following the design principles and implementation requirements of the clinical trial, the critical path of Bayesian method will be systematically analyzed, and a set of practical statistical design implementation scheme will be established. The purpose of this project is to provide a powerful methodology support for clinical trials with multiple endpoints, focusing on sample size reducing, is expected to clinical trials for the finish of statistical design to provide powerful methodology support. It has important theory value and broad application prospect to ensure the scientific and reliability of clinical trials with multiple endpoints.

随着临床试验设计的发展进步，临床试验多终点设计需求逐渐增多，仅采用单个终点的设计已很难满足现实要求。然而，多终点的非独立性和决策复杂性随之带来了对统计学方法的众多挑战，尤其在样本量确定方面往往存在估计过大的问题。本项目从统计设计的理论和应用两个层面，将贝叶斯原理与经典频率统计原理有机结合，构建涵盖多种试验类型、具有通用灵活特点、可实现“样本量缩减”的贝叶斯设计方法，并编制相应的程序集。同时，遵循临床试验设计原则和实施要求，系统梳理贝叶斯方法应用的关键路径，建立一套实用的统计学设计实施方案。本项目的开展以优化设计策略为导向，以样本量缩减为重点，可望为多终点临床试验的统计设计提供有力的方法学支持，具有重要的理论价值和广阔的应用前景。

随着临床试验设计的发展进步，临床试验多终点设计需求逐渐增多，仅采用单个终点的设计已很难满足现实要求。然而，多终点的非独立性和决策复杂性随之带来了对统计学方法的众多挑战，尤其在样本量确定方面往往存在估计过大的问题。为此，我们引入贝叶斯的思想，提出一种对动态数据实时检测的系统，以本次后验作为下次先验，通过贝叶斯统计推断确定是否终止试验，从而达到样本量最优的目的。我们基于贝叶斯方法建立疗效后验概率的统计模型，探索两组平行设计临床试验疗效评价的提前终止条件，通过Gibbs算法确定提前终止边界参数，并进行模拟验证结果正确性。在上述理论方法支持下，设计一种动态监测系统，该系统可实时监测分析正在进行中的随机临床试验数据的方法和过程，在实施过程中没有人为参与，自动且连续地对研究数据进行解盲，沿着所有时间点完整记录且计算各个统计参数，包括治疗效果、提前终止率、期望样本量、提前终止边界值、I类错误率和检验效能等。本研究的理论成果在2项临床研究中得到应用，分别是东部战区总医院放射诊断科的一项经计算机断层血管造影诊断经侵入性脑血管造影或夹闭手术确诊的颅内动脉瘤患者的研究以及一项探索冠状动脉CT血管成像的血流储备分数在右冠状动脉左冠状窦动脉间型起源异常患者中价值的研究。本项目从统计设计的理论和应用两个层面，将贝叶斯原理与经典频率统计原理有机结合，构建涵盖多种试验类型、具有通用灵活特点、可实现“样本量缩减”的贝叶斯设计方法，为临床试验的统计设计提供有力的方法学支持，具有重要的理论价值和广阔的应用前景。