基于贝叶斯方法的I/II期无缝临床试验设计

The quality and duration of phase I and phase II clinical trials play the vital roles in drug development process. How to combine the phase I and II to achieve the aim of reducing the total sample size as well as quickly targeting the optimal dose level is the urgent problems encountered by the pharmaceutial industris, especially in the current high risk and rocketing cost situation. Phase I/II seamless design provides a possible solution. This project will, based on the ICH and domestic GCP requirements,armed with Bayesian statistics theory and MCMC computation methods, propose a new paradigm for phase I/II seamless design according to various clinical endpoints. On the other hand, dose insertion during the process of clinical trial should also be considered to be adopted to find the dose level nearest to the true value.This project will expand our proposed approach from the one-dimension scenario focusing on toxicity to two-dimension scenario focusing on the combination of efficacy and toxicity. We also, based on the ICH and domestic GCP, explore to propose appropriate guidelines for Bayesian Phase I/II Seamless Clinical Trial Design.

I期和II期临床试验研究质量的高低与研究周期的长短对整个药物研发临床研究起着关键性作用。如何将I期与II期试验信息充分共享，做到既节约样本又快速准确的找寻到最优试验剂量，是当前高风险、高成本新药研发情形下首先要解决的问题之一；I/II期无缝设计提供了解决此难题的途径。本项目将结合ICH和我国GCP的要求，以贝叶斯统计方法为理论工具，针对各类型临床试验数据终点,对新药临床试验设计领域中的I/II期无缝设计进行深入理论研究，探索提出更加伦理、高效的贝叶斯自适应I/II期无缝试验设计方案。此外，灵活、有效的设计方案应当允许在试验进程中进行剂量插值以探索接近于最优真值的试验剂量;本项目将基于我们已提出的自适应剂量插值思想，将其拓展至有效性-毒性二维插值场合，以解决I/II期无缝设计方案中出现的此类问题。同时，本项目还将结合我国GCP与ICH的实际，探索制定我国的"I/II期无缝试验设计"实施原则。

早期临床试验决定了III期临床试验的成败，早期临床试验设计已引起广泛关注。本研究主要研究 I期剂量探索临床试验，采用贝叶斯统计工具，对I/II期无缝设计和其相关的临床试验设计问题，如I期桥接设计、II期生物类似物设计和I期剂量插值等，进行了相关的研究。对早期I/II期无缝设计，本课题组提出了SEARS设计新框架；对于II期生物类似物设计，提出了基于幂先验的贝叶斯生物类似物序贯设计；对于桥接设计，提出了基于贝叶斯移动平均模型的BCRM设计；对于I期剂量插值研究，提出了非参数估计方程的文件剂量设计；对于I期CRM设计的骨架概率选择，提出了基于BMA-CRM设计的多重骨架决定算法。上述研究基本回答了有关早期剂量探索设计中的主要方法论问题，结果良好并开发有相关软件，能够方便应用于临床实际。