联合抑制EZH2和AURKA治疗MYC驱动的恶性卵巢癌的机制研究

High-grade serous ovarian cancer (HGSOC) accounts for 70-80% of ovarian cancer deaths due to treatment resistance, and novel therapeutic strategies are needed to improve patient survival rate. Our pilot studies indicated that MYC hyperactivity drives HGSOC initiation and progression. Simply combining MYC overexpression and TP53 inactivation is sufficient to transform human fallopian tube epithelial cells (FTEC) into HGSOC with cancer stem cell (CSC) properties. Gene expression profiling analysis demonstrated that MYC-transformed FTEC and patient derived HGSOC shared similar gene signatures, which enriched MYC target genes. Our further studies indicated that EZH2 and AURKA antagonists synergistically inhibit CSC proliferation and induce apoptosis. Here, to confirm our in vitro findings, we will further assess the clinical relevance of EZH2 and AURKA in MYC-driven HGSOC tumor tissues and evaluate the therapeutic efficacy of combination treatment in vivo with ovarian cancer cell-derived and patient-derived xenograft models (CDX/PDX models). Moreover, multi-omics profiling strategies will be performed to uncover molecular mechanisms underlying this combination treatment for MYC-driven HGSOC. Therefore, we believe this project would define EZH2 and AURKA as potential therapeutic targets in MYC-driven HGSOC and shed light on the molecular mechanisms underlying combined treatment, and more importantly, this study may provide a novel therapeutic strategy to treat HGSOC.

高级别浆液性卵巢癌（HGSOC）的死亡率占恶性卵巢癌的70-80%，其关键原因之一是治疗耐药，亟需发展新的治疗策略。本团队前期结果表明MYC异常活化能驱动HGSOC的发生：输卵管上皮细胞FTEC在同时失活TP53和过表达MYC时可转变为具有肿瘤干细胞特性的HGSOC细胞，其形成的肿瘤与HGSOC患者来源的肿瘤具有相似的分子特征，均富集MYC靶基因的表达；联合抑制MYC靶基因EZH2和AURKA的活性可协同抑制MYC驱动的肿瘤干细胞的生长并诱导其凋亡。本项目拟进一步明确患者HGSOC组织中EZH2及AURKA与MYC表达的临床相关性，同时在小鼠移植瘤和PDX模型中验证该联合用药策略对MYC驱动的HGSOC的治疗作用，并采用多组学手段探究其分子机理。本项目的完成将阐明EZH2和AURKA可能是MYC高拷贝驱动HGSOC发生的潜在靶点及其具体分子机理，为HGSOC的综合治疗提供新的策略。

卵巢癌死亡率高居妇科恶性肿瘤首位。大部分卵巢癌患者直到晚期才被确诊，在过去的几十年里，晚期卵巢癌病人的标准治疗方案是使用细胞减灭术与铂类等化疗药物相结合，五年总生存率在30％-50％之间。尽管大多数患者对一线化疗反应良好，但超过75％的患者会在5年内出现耐药并复发。因此，亟需开发新的治疗策略提高晚期卵巢癌患者生存率。在本项目的支持下，我们开展了多个卵巢癌研究项目，并取得了一定的结果。.其一，癌症基因组图谱（TCGA）数据显示约30%晚期卵巢癌病人存在MAPK信号通路过度活化，提示MAPK信号通路可能是卵巢癌的潜在药物靶标。Trametinib是一种ATP非竞争性的二代MEK1/2抑制剂，具有高特异性，已于2013年通过FDA批准用于临床治疗晚期黑色素瘤，鉴于其显著的临床疗效，有望用于其他存在MAPK信号通路异常激活的肿瘤包括卵巢癌的治疗。然而，目前鲜少有文章对MEKi在晚期卵巢癌治疗中的疗效进行系统评估的研究。为此，我们综合利用晚期卵巢癌模型构建、大规模测序及功能实验验证，系统地探究了MEK 抑制剂在卵巢癌中的治疗潜能，阐明了MEK抑制剂的耐药机制，即增强子重编程介导了MAPK信号通路的负调控基因的表达下调，进而导致MAPK信号通路的重新激活，并最终提出了联合HDAC抑制剂有效克服MEK抑制剂耐药的治疗策略。.其二，EZH2是PRC2复合物的关键催化亚基，通过依赖或非依赖其催化功能两种方式发挥致癌作用。然而，EZH2在高级别浆液性卵巢癌(HGSOC)发生发展中的作用尚不清楚。我们发现EZH2高表达而H3K27me3低表达的HGSOC患者预后最差。我们证明诱导EZH2降解而非抑制其催化功能会在体内外严重阻断卵巢癌细胞的增殖和致瘤性。我们进一步证明，EZH2通过转录上调IDH2，通过增强三羧酸循环(TCA循环)来增强代谢重编程，从而促进HGSOC的进展。这些数据揭示了EZH2在HGSOC中的新的致癌作用，并为在HGSOC中靶向EZH2的非催化活性提供了潜在的治疗策略。.总之，以上项目的完成将有加深对卵巢癌发生发展的认识，为临床上对卵巢的治疗提供了多个潜在的靶向治疗策略。