LXR受体激动剂通过调控ABCA1干预实验性自身免疫性葡萄膜炎的机制研究

Uveitis is a group of vision-threatening common eye diseases. Traditional therapies usually cause severe systemic side effects and it is highly desirable to develop novel remedies. Liver X receptors (LXRs) are ligand-activated transcription factors that belong to the nuclear receptor superfamily. There are solid evidences that LXRs are involved in immune cell differentiation and autoimmunity. We have found recently in vivo and in vitro that the expression of LXR in autoimmune uveitis decreased and LXR agonists decreased inflammation, down-regulated the levels of the inflammatory cytokines and NF-κB p65 in a mouse model of uveitis. We proposed in this study that the anti-inflammation of LXR activation is mediated by ABCA1, an LXR target gene of LXR. Our specific aims are: 1. To demonstrate that activation of LXR affects Th1, Th17 and CD4+CD25+ regulatory T cells; 2. To illustrate whether ABCA1 plays a central role in anti-inflammation in EAU; 3. To evaluate the effectiveness, safety and pharmacodynamics of local application of an LXR agonist. The present study will confirm LXR is a novel therapeutic target for the treatment of uveitis and provide indispensable data for developing new anti-inflammation drugs for the devastating diseases.

葡萄膜炎是一类易复发的常见致盲眼病，常用治疗药物有较大毒副作用，寻找新的治疗方法具有重要意义。肝脏X受体(LXR)是由氧化型固醇激活的核受体，参与代谢和炎症调控。我们发现葡萄膜炎患者LXR表达水平降低且与疾病的活动性有关；动物实验表明LXR激动剂可显著抑制实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠的眼部炎症反应、降低炎症因子水平并降低NF-κB p65水平。本课题假设LXR的靶基因ABCA1介导了LXR激动剂的抗炎作用。实验目的：1.体外实验阐明LXR激动剂干预EAU的作用是否通过调节Th1、Th17和CD4+CD25+调节性T细胞的功能；2.动物实验阐明ABCA1是否在EAU的抗炎过程中起着关键作用；3.动物实验探讨眼局部应用LXR激动剂干预EAU的有效性和安全性。意义：证实LXR可能成为治疗葡萄膜炎的新靶点，为研发作用于LXR的新药奠定理论基础和实验依据。

葡萄膜炎是一类易复发的常见致盲眼病，常用治疗药物有较大毒副作用，寻找新的治疗方法具有重要意义。肝脏 X 受体(LXR)是由氧化型固醇激活的核受体，参与代谢和炎症调控。我们发现葡萄膜炎患者 LXR 表达水平降低且与疾病的活动性有关；动物实验表明LXR 激动剂可显著抑制实验性自身免疫性葡萄膜炎（EAU）小鼠的眼部炎症反应、降低炎症因子水平并降低 NF-κB p65 水平。我们通过对IRBP诱导的EAU小鼠进行LXR激动剂T0901317(T090)干预，观察LXR在葡萄膜炎中的作用及其潜在机制。发现在EAU中，TO90激活了LXRa,显著改善了EAU的炎症反应程度。在EAU预防和治疗阶段给予TO90均能抑制EAU小鼠Th1/IFN-g和Th17/IL-17的极化。TO90在EAU中的抑炎作用与NF-kB信号通路抑制有关。LXR可能成为干预葡萄膜炎的新靶点。此外，年龄相关性黄斑变性(age-related macular degeneration, AMD)是发达国家老年人致盲最主要的原因。双眼先后发病或者同时发病，视力常呈进行性损害，严重影响老年人的生存质量。AMD 分为干性 AMD和湿性 AMD 两种类型。干性 AMD 被认为是早期 AMD，也是 AMD最常见的临床类型，占所有 AMD 的 80%-85%。至今为止，干性 AMD的发病机制尚未完全阐明，给寻找有效的治疗靶点带来困难，因此对该病目前没有有效的治疗方法。目前普遍认为炎症反应、RPE 细胞衰老和代谢紊乱是干性 AMD 发生的主要因素，在AMD的发病过程中发挥关键作用。本研究应用Aβ 诱导的视网膜炎症动物模型，阐明通过激动LXR及其靶基因ABCA1抑制Aβ 诱导的视网膜炎症的病理变化的作用及机制，阐明激活LXR及其靶基因ABCA1在抑制Aβ 诱导视网膜炎症过程中的作用，为研发治疗视网膜炎症的新药提供坚实的科学和理论依据。另外，我们在研究中发现激活LXRb 在NMDA所诱导的内层视网膜损伤中具有保护作用。而这一神经保护作用可能是通过抑制视网膜内Ab的形成和下调NF-kB信号通路化来实现的。