MKP-1抑制MAPK活化在阿尔兹海默病引起的神经退行性病变中的作用

Alzheimer’s disease (AD) is a complex neurodegenerative disorders in the elderly, characterized by progressive memory loss and other cognitive dysfunctions. Nevertheless, no cure has been found for AD, mainly because of the lack of understanding of its neuropathological mechanisms. Previous reports have shown that activation of mitogen-activated protein kinase (MAPK) accelerates the development and progression of AD, and mitogen-activated protein kinase phosphatase 1 (MKP-1) is able to inhibit MAPK activity. However, it is not clear whether and how the inhibition of MAPK activation by MKP-1 is involved in the pathogenesis of AD. This project, therefore, intends to explore the role of MKP-1-MAPK signaling pathway in the pathogenesis of AD and its related mechanisms. We will utilize the transgenic mice model of AD and AD cell line to study the formation of long-term memory using the Morris water maze tests, to characterize the alteration in hippocampal synaptic plasticity and receptor functions using electrophysiological recordings, and to examine the expression of MKP-1, MAPK and AD-related pathology changes using biochemical and immunohistological assays, after genetic modulation or knock-out MKP-1. Knowledges gained from the prsent study may thus provide novel approaches and new target for the prevention and treatment of AD in clinical settings by deepening our understanding of the molecular mechanism underlying AD at molecular, cellular and whole-organism levels.

阿尔兹海默病（AD）是发生在老年及老年前期的一种神经退行性疾病，主要临床表现为认知功能障碍。迄今还没有一种有效的方法能防治此病，究其主要原因是AD发病的神经机理还远没阐明。先前报道表明MAPK的活化可以加速AD的发生发展，而MKP-1可以抑制MAPK活性。然而，通过MKP-1调控MAPK活性是否参与，以及如何参与AD发病并不清楚。因此，本项目拟通过调控MKP-1探索MKP-1-MAPK信号通路在AD发病过程中的作用及相关机制。拟在AD转基因小鼠和AD细胞模型上，通过基因调控或基因敲除MKP-1，然后采用行为学方法研究其对AD小鼠认知功能的影响；电生理方法研究海马突触可塑性及相关受体功能变化；生化和免疫组化方法分析MKP-1、MAPK及AD相关病理变化。从分子、细胞和整体等不同层面阐述MKP-1在AD发病中的作用及相关分子机制，从而为防治AD的临床新型药物研发提供一条新的思路和新的靶点。

阿尔兹海默病（AD）是发生于老年人中常见的一种神经退行性疾病，主要临床表现为进行性学习记忆的丧失，而Aβ沉积形成的老年斑，tau过度磷酸化形成的神经元纤维缠结以及神经元的凋亡是AD的主要病理变化。随着我国生活水平的提高以及人口老龄化的加剧，AD已经成为我国乃至全世界的棘手问题。然而，迄今为止尚没有一种有效的防治方法，究其原因主要是AD 发病机制还远没有阐明。先前报道表明MAPK的过度活化可以加速AD的发生发展，而MKP-1可以抑制MAPK活性。然而，通过MKP-1调控MAPK活性是否参与，以及如何参与AD发病并不清楚。因此，本项目主要探索MKP-1在AD发生发展 中的作用及其可能的作用机制。我们研究发现，无论是AD患者和APP/PS1双转AD模型小鼠脑组织中，还是N2A-APP细胞模型中，MKP-1的蛋白表达水平均降低。在体外细胞模型中，研究发现Aβ诱导转录因子顺式作用元件SP1表达上调，高表达的Sp1与MKP-1启动子结合，抑制MKP-1转录，从而降低MKP-1的表达，进而引起ERK/MAPK信号过度激活。通过慢病毒转染过表达MKP-1，可以显著抑制ERK/MAPK通路的活化，从而抑制APP代谢，减少Aβ生成。进一步在APP/PS1双转AD模型小鼠中，研究发现通过腺相关病毒过表达MKP-1，显著减少了Aβ产生和老年斑形成，进而改善小鼠海马长时程增强（LTP）和认知功能障碍。本研究结果提示，MKP-1可能成为AD预防和治疗的新靶点。