基于弱配位基团导向C-H键官能团化的研究及其在药物分子末期修饰中的应用

In the study of modern synthetic methods, how to achieve high efficiency, energy saving, environmental protection, green sustainable development, has becomes the primary goal of organic chemistry research. The realization of activation of inert chemical bond under mild conditions is undoubtedly the most direct and efficient use of inexpensive, readily available raw materials for environmentally friendly organic synthesis. Whereas strongly coordinating groups ( e.g., pyridine , amino, amide, etc.) have been widely employed for directed C-H activation, C-H functionalization directed by weakly coordinating groups, in particular, esters, and ketones is still a challenging task. This project intends for the utilization of esters and ketones to react with suitable coupling partners ( e.g., phosphorite, carboxylation reagent, fluorination and trifluoromethylation reagent ) to accomplish weakly coordinating groups of esters and ketones directed C-H phosphorylation, carboxylation, fluorination and trifluoromethylation through transition-metal catalysis. Further study on the scope of the substrates of these reactions, reaction mechanism and applications in organic synthesis to the development of high selective and efficient weakly coordinating groups directed synthetic methodology. These methods will be applied to the late-stage drug modification of commercial nonsteroidal anti-inflammatory drugs, e.g., ethyl esters of Ibuprofen、Flurbiprofen and Naproxen, and antilipemic drug Fenofibrate to the discovery of new anti-inflammatory, and antilipemic lead compounds (drugs). And we will conduct structure-activity relationship analysis of the compounds.

在现代化学合成方法研究中，如何实现高效、节能、环保、绿色化可持续发展，已成为有机化学研究的首要目标。实现温和条件下惰性化学键活化无疑是最直接、最高效地使用价廉易得的原料进行有机合成的环境友好策略。尽管强配位基团（如吡啶、氨基、酰胺等）已经广泛应用于导向C-H活化领域，然而弱配位基团尤其是酯和酮导向的C-H官能团化仍然是具有挑战性的研究课题。本项目拟选用酯和酮类底物与合适的偶联物（如亚磷酸酯、羧基化试剂、氟化及三氟甲基化试剂）反应，通过过渡金属催化实现弱配位的酯和酮导向的C-H亚磷酸酯化、羧基化、氟化及三氟甲基化。深入研究此类反应的底物范围，反应机理以及在有机合成中的应用，发展高选择性、高效的弱配位基团导向的合成方法学。并将这些方法应用到商品化非甾体抗炎药物布洛芬、氟比洛芬、萘普生乙酯及临床降血脂药物非诺贝特等药物分子末期修饰中，以发现新的抗炎，及降血脂先导药物，并进行构效关系分析。

尽管强配位基团（如吡啶、氨基等）已经广泛应用于导向C-H活化领域，然而弱配位基团导向的C-H官能团化仍然是具有挑战性的研究课题。在项目资助下，完成了多个弱配位基团导向的C-H活化反应的构建，取得了一些重要的研究结果。众所周知，除了含有氧原子的弱配位基团以外，含硫原子的弱配位基团，如硫酰胺、硫酮作为含硫的重要有机化合物，在药物研发和有机合成领域有重要的应用。然而文献中关于这两类化合物的C-H活化的研究报道很少，在过渡金属催化下我们实现了弱配位硫酰胺、硫酮导向的C-H活化碳-碳、碳-氮键的构建，并且还实现了二茂铁骨架C-H活化官能团化，有望实现二茂铁骨架体系的不对称C-H活化的新反应。我们较为系统地研究了此类反应的底物范围，反应机理以及在合成中的应用。并将发展的有的合成方法应用到了商品化的治疗抑郁症的药物阿莫沙平以及治疗痤疮的药物阿达帕林等药物分子的末期结构修饰中。硫元素有丰富的氧化态，作为代表性的存在形态之一的砜具有多种、重要的药物活性（如，抗前列腺癌药物Bicalutamide、抗HIV药物Tipranavir和抗乳腺癌药物Adociaquinones均含有砜的结构单元），在该项目资助下我们还实现了二芳基砜类化合物的一个简洁合成方法的构建。以上这些研究结果，有望在药物研发领域实现应用。