基于三氮烯导向惰性键官能团化的研究及其在杂环合成与药物分子末期修饰中的应用

This proposal is focused on studying novel directing groups for inert bond funcationalization, in an effort to accomplish late stage functionalization of natural products and drug molecules with high selectivity and broad scope. This will provide the most advanced synthetic tools to improve current pre-clinical medicinal chemistry endeavors. Two limiting steps for the advance of medicinal chemistry involve how to improve candidates' synthetic efficiency and drug-like properties. Inert bond activation emerged recently as a major field of organic chemistry. Combined with the concept of late stage drug funcationalization, this strategy provides a potential solution for the above fundamental issues of medicinal chemistry. Directing groups reported in the literature for C-H bond activation are difficult to remove, which remain on the products as auxiliary and are reluctant to participate versatile transformations. This inadequacy severely limits the utilites of C-H activation strategy in medicinal chemistry. Recently, we designed and developed triazenes as a novel, removable, and manipulable directing group for C-H activation, demonstrating outstanding structural diversity for product derivatization. Based on these preliminary results, we plan to engage in in-depth studies on triazenes as directing groups for inert bond activation, heterocycle synthesis and late stage drug functionalization.

本项目旨在研究创新的惰性键官能化导向基团，进行高选择性、广泛的复杂天然产物及药物分子的末期修饰及衍生，为缩短临床前药物研究与开发流程提供最先进的化学合成手段。随着药物分子结构的日益复杂，如何有效缩短药物候选的合成效率、提高先导化合物的成药性成为制约药物化学发展的重要技术瓶颈。惰性键活化作为当今有机化学国际前沿研究热点之一，应用于药物分子末端修饰的概念，能够构建结构高度发散式的化合物库，可以有效的解决上述药物化学的基本科学问题。目前文献报道的碳氢键活化导向基具有难以除去，反应结束后残留在分子结构中，难以衍生化等重大缺陷，严重制约了该策略在药物化学中的应用。我们设计发展了全新的三氮烯类导向基，在完成碳氢键活化后可参与广泛的修饰、衍生转化。本项目计划在该前期工作的基础上，对三氮烯类导向基进行系统的研究，并应用于多种杂环合成及药物分子的末端修饰。

本项目旨在研究创新的惰性键官能化导向基团，进行高选择性碳氢键官能团化。惰性键活化作为当今有机化学国际前沿研究热点之一，应用于药物分子末端修饰的概念，能够构建结构高度发散式的化合物库，可以有效的解决上述药物化学的基本科学问题。目前文献报道的碳氢键活化导向基具有难以除去，反应结束后残留在分子结构中，难以衍生化等重大缺陷，严重制约了该策略在药物化学中的应用。我们设计发展了全新的三氮烯类导向基，在完成碳氢键活化后可参与广泛的修饰、衍生转化。本项目计划在该前期工作的基础上，对三氮烯类导向基进行系统的研究，并应用于多种杂环合成及药物分子的末端修饰。..项目执行顺利。项目团队在前期工作的基础上，实现了三氮烯导向的芳烃与炔烃的碳氢环化反应，利用新颖的N=N断裂重排，一步合成了取代的吲哚结构。我们系统研究了三氮烯参与的化学转化反应，利用双炔烃，通过碳氢活化串联，一步构建了吲哚并[ 2,1-a]异喹啉杂环结构，并利用计算化学研究了其反应机制。碳氢环化反应需要过量的外部氧化剂（通常是贵金属盐），大大制约了反应的实用性。为此，我们发展了氮酰胺作为导向基，实现了氧化还原中性（redox-neutral）的碳氢活化反应。我们进一步发展了环状酰肼，首次利用N-N的断裂实现了钌催化的氧化还原中性反应，同时解决了末端炔烃不适用于碳氢活化反应的问题。在上述工作的积累下，项目组提出了“multitasking”的导向概念，利用氧乙酰胺进行多任务的碳氢活化反应，实现了二重、三重和四重碳氢活化串联反应，从简单的原料出发，通过对反应条件的控制，实现了导向基团参与的多种碳氢活化化学转化，一步构建了结构迥异的杂环骨架，成果发表于自然-通讯。项目组利用自主发展的多任务导向基团，对天然产物药物进行了末期修饰，获得了具有高度口服生物利用度的新一代Topo I抑制剂，在体外、体内活性及毒性上，均优于上市的注射药物。..项目组在国际相关化学二级学科的一流刊物上发表致谢项目基金号的研究论文24篇，申请专利4件，获得授权专利1件。项目团队连续四年组织“晨兴化学生物学前沿论坛”，“前沿有机化学论坛”等有机合成及化学生物学会议。项目负责人参加多次国内外重要学术会议，并作邀请报告。在项目研究过程中，培养硕士毕业生2名，博士毕业生6名，博士后3名。