白饭树属植物中新型生物碱类成分的发现及其促神经分化作用研究

Neurogenesis in the adult central nervous system is tightly controlled and its dysregulation is frequently related to neurological diseases. Stimulation of adult neurogenesis is believed as an effective strategy to replenish the neuronal pool for functional circuit wiring when existing neurons are dead due to injury or degeneration. Thus, targeting neurogenesis has become a new therapeutic intervening method for treating neurodegenerative diseases. Our previous phytochemical investigations on two species of genus Flueggea (Euphorbiaceae) had led to the isolation of a series of novel alkaloids, some of which exhibited beneficial effects for neuronal differentiation and synapse formation. Pilot studies on the molecular mechanism of selected active alkaloids showed that Akt and ERK dependent pathways are upregulated, which may attribute to the neuronal differentiation activities of these compounds. With the aim to find lead compounds for drug discovery, based on the previous study, we are planning to carry out systematic chemical studies on four species of plants of genus Flueggea to obtain much more novel alkaloids. Furthermore, the biological activities of those alkaloids on neurogenesis and differentiation, as well as their structure-activity relationship and action mechanism will also be investigated. Our findings could be used as scientific evidence for the new drug development for the treatment of neurological diseases such as neurodegenerative disease, brain injuries and mood disorders.

成年中枢神经再生异常与多种神经系统疾病的发生密切相关，通过一些调控因子实现中枢神经系统的自我修复或再生，将为相关神经系统疾病提供新的治疗方案。本课题组在前期研究中，从2种大戟科白饭树属植物中分离鉴定出一系列结构新颖的生物碱类成分，其中部分化合物显示出良好的促神经元分化和突触形成的活性。初步的作用机制研究结果显示，这些生物碱类成分可提高Akt、ERK等蛋白的磷酸化水平，且可能与其调控神经元分化的活性有关。本项目拟在前期工作基础上，对聚花白饭树等4种白饭树属植物中的生物碱类成分进行深入的化学成分研究，发现一些结构新颖的生物碱类成分，并对其促神经分化作用进行评价及开展构效关系和作用机制研究，以期发现一些活性显著、毒副作用小、作用机制明确的新药先导物，为治疗中枢神经系统疾病的新药研发提供科学依据。

本课题组前期从大戟科白饭树属植物中分离鉴定了一系列结构新颖的生物碱类成分，其中部分化合物显示出良好的促进神经分化和突触形成的活性。基于以上工作基础，在本项目执行期内，我们对一叶萩和白饭树两种白饭树属药用植物的生物碱类成分进行了系统的化学成分、促神经分化作用的构效关系和作用机制研究，并取得了以下研究进展：(1)首次提出了基于生源砌块的分子网络策略，与现有的分子网络技术相比较，该策略在发现新颖结构天然产物方面具明显优势：可根据目标化合物所包含的生源砌块进行快速识别，选择性高；通过对待分析数据进行选择性过滤，有利于更快锁定目标化合物，效率较高。(2)运用该策略，从两种白饭树属植物中分离鉴定了160余个生物碱类化合物，其中75个为新化合物(包括14类共20个新骨架化合物)，充分显示了该属植物化学多样性的潜能。(3)对分离鉴定的生物碱类化合物促神经分化活性进行了测试，其中二聚体类化合物显示出了显著的促神经细胞分化活性。进一步，通过结构修饰发现了多个具显著促神经分化活性的一叶萩碱二聚体，经构效关系分析，获得活性最优的一叶萩碱二聚体衍生物SN3-L6。(4)对活性生物碱SN3-L6的抗阿尔茨海默症(AD)活性及其作用机制进行了研究，结果显示其可能是通过调节eEF2介导的蛋白质合成而发挥促神经细胞分化及抗AD活性。(5)初步的成药性评价结果显示，SN3-L6药效显著、安全性好，可作为候选药物分子开展进一步的研究。.通过本项目的研究，共发表研究论文51篇，其中SCI收录论文50篇；申请或授权发明专利4项；培养博士生3人、硕士生5人、博士后2人，新增国家级和省级人才计划各1名；获广东省科学技术奖一等奖1项，项目负责人获第二届全国创新争先奖。