肺纤维化中Fstl1调控间充质前体细胞向肌纤维母细胞分化的命运决定

IPF is a chronic and progressive lung disease of unknown etiology that leads to loss of lung function. It is characterized by accumulation of myofibroblasts and unremitting matrix deposition. Currently, no medical therapies exist. We have previously shown that FSTL1 is a profibrotic factor that is up-regulated in lungs of patients with IPF, as well as in bleomycin-injured mice. The population of myofibroblasts during fibrogenesis seems to depend on the expression of Fstl1. In this study, we will use a combination of in vivo cell lineage tracing method and in vitro FACS analysis to identify the contribution of Fstl1-derived mesenchymal cells to the origins of myofibroblasts; to investigate the role of Fstl1 in regulating the differentiation of mesenchymal progenitor cell into myofibroblasts; to score Fstl1 as a specific marker of mesenchymal progenitor cells; to screen and identify anti-fibrotic candicates of nature medicin small moleculars. Our study will improve the understanding of the molecular mechanisms underlying lung ?brosis, and may offer a novel therapeutic strategy for the patients with progressive tissue fibrosis.

特发性肺纤维化（IPF）是一种慢性发展致死性的肺疾病，其特征为肺组织中肌纤维母细胞大量积累和胶原等胞外基质过度沉积，导致肺组织破坏肺功能丧失，目前临床尚无有效的治疗方法，主要原因是对其发病机制尚不清楚。本课题在前期研究中首次发现基质蛋白Fstl1是新的内源促纤维化因子，在病理状态下表达上调的Fstl1与肌纤维母细胞积累正相关。本课题将利用Fstl1报告小鼠、Fstl1谱系删除小鼠和博莱霉素诱导的小鼠肺纤维化疾病模型，采用体内谱系追踪结合体外FACS分选等方法，首次验证Fstl1谱系间充质细胞是大量积累肌纤维母细胞的重要细胞来源；研究Fstl1参与间充质干细胞向myofibroblasts分化的命运决定作用；评估Fstl1是myofibroblast前体细胞的一种重要标记分子；筛选抗纤维化的天然药物活性小分子。研究结果进一步揭示肺纤维化的生理病理机制，并为其临床治疗提供新的潜在药物。

肺纤维化疾病缺乏有效治疗方法，期待新的研究突破。本课题在前期研究中首次发现基质蛋白Fstl1是重要的促纤维化因子，Fstl1主要由成纤维细胞分泌，在病理状态下表达上调的Fstl1与肌纤维母细胞积累正相关。为了深入研究Fstl1的功能，我们建立了Fstl1报告小鼠（Fstl1-CreERT2；Rosa26-mTmG）用以标记Fstl1谱系细胞，并推测Fstl1谱系细胞是myofibroblasts population的重要来源。研究利用该报告小鼠首先发现Fstl1在肺发育过程中主要表达在围绕气道的平滑肌和肺的血管壁，与文献报道的间充质表达模式一致；同时我们也观察到散在的气道Club细胞和AT2细胞为Fstl1阳性细胞，其的功能有待进一步研究。进一步谱系追踪实验显示原始的Fstl1谱系细胞仅占myofibroblasts population的1.2%，但80% myofibroblasts为Fstl1阳性。研究结果否定我们的假说，即Fstl1谱系细胞是myofibroblasts population的重要来源，但却提示Fstl1 参与myofibroblast持续活化和凋亡抵抗等病理表型（synthetic/apoptotic resistance phenotype）的维持。Fstl1缺失的Fibroblast对饥饿和PAI诱导的细胞凋亡更敏感，肺间质特异性Fstl1敲除（Tbx4-Fstl1△/△)和Fstl1谱系删除（Fstl1-DTA）实验证实我们的新假说。与此同时我们筛选、鉴定并评估抗纤维化的天然药物活性小分子-新橙皮苷。研究结果进一步证实Fstl1在肺纤维化中的作用，为深入了解肺纤维化的生理病理机制提供基础，并为其临床治疗提供新的潜在药物。