Bmp信号调控壶腹嵴前体细胞的命运决定

Crista ampullaris of semicircular canals is an important sensory structures of the vestibular system. The defects or damage of crista ampullaris can affect on the function of vestibular system and resulting in balance disorder, motion disorder and so on. However, little is known about origin of the crista ampullaris, the formation mechanisms of the crista ampullaris. We traced the living cell lineages in living embryos and found that there are some progenitors that can develop into the anterior crista ampullaris and lateral crista ampullaris. Moreover, these cells are not Tether cells, and ultimately develop into the anterior crista ampullaris and the lateral crista ampullaris through specification, migration, proliferation and differentiation. Preliminary studies showned that the development of the crista ampullaris is regulated by the BMP signaling pathway. In this proposal, we will explore the origin of crista ampullaris progenitor cells, the molecular mechanism of the proliferation, migration and elucidate the molecular mechanisms of crista ampullaris development. It is believed that this study will enrich the theoretical knowledge of the vestibular system development and provide a theoretical basis for the treatment of vestibular syndrome.

半规管壶腹嵴属于前庭器官的位置感受器，壶腹嵴发育缺陷或受损会影响前庭功能，造成平衡障碍，运动失调等症状。然而，壶腹嵴的发育起源、以及壶腹嵴的形成及分子调控机制的研究较少。我们通过在活体胚胎中活细胞谱系追踪和观察，初步发现耳泡的前腹侧存在一些可以向前壶腹嵴和侧壶腹嵴定向发育的前体细胞。而且，这些细胞并不是Tether细胞，它们经过特化、迁移、增殖和分化成为前壶腹嵴和侧壶腹嵴。初步研究已证实，壶腹嵴的发育是受BMP信号通路的调节。本项目将从体内和体外深入研究壶腹嵴前体细胞的特化机制，调控壶腹嵴前体细胞增殖、迁移和分化的分子机制，揭示壶腹嵴发育的分子调控网络。相信本项目的研究将会丰富前庭系统发育的理论知识，为前庭综合征相关疾病的治疗提供理论依据。

半规管壶腹嵴属于前庭器官的位置感受器，壶腹嵴发育缺陷或受损会影响前庭功能，造成平衡障碍，运动失调等症状。然而，壶腹嵴的发育起源、以及壶腹嵴的形成及分子调控机制的研究较少。通过在活体胚胎中活细胞谱系追踪和观察，发现耳泡的前腹侧存在一些可以向前壶腹嵴和侧壶腹嵴定向发育的前体细胞。而且，这些细胞并不是Tether细胞，它们经过特化、迁移、增殖和分化成为前壶腹嵴和侧壶腹嵴。壶腹嵴的发育是受BMP信号通路的调节。另外，我们对18 ss和26 hpf Tg (nkx2.3: mCherry)的头部mCherry+细胞进行了signle-cell RNA sequencing, 发现Tg (nkx2.3: mCherry)的mCherry+细胞可以分为3个类群: 内胚层来源的mCherry+细胞，将来主要发育成咽囊；中胚层来源的mCherry+细胞，将来主要发育成孵化腺和心脏流出道；外胚层来源的mCherry+细胞，可分化为耳基板和颅神经节。这三个类群的细胞群分别可以被特异标注基因所注释。最后，我们从颅神经节细胞群中鉴定出抗氧化基因1 （oxidation resistance gene 1, OXR1），此基因纯合子错义突变（c.233A>G, p.Lys78Arg)可导致双侧重度感音神经性耳聋（SNHL），此家系从一名4岁的感音神经性耳聋女孩中鉴定到。此基因在斑马鱼的听觉平衡神经节（statoacoustic ganglions, SAG）特异性表达，并验证了c.233A>G突变可导致相关听力损失。本项目从单细胞水平以及体内细胞谱系追踪研究了壶腹嵴前体细胞的特化机制，揭示壶腹嵴发育的分子调控网络，丰富了前庭系统发育的理论知识，为前庭综合征相关疾病的治疗提供理论依据。更为重要的是我们发现并且鉴定到新的耳聋基因变异，将有助于丰富遗传性感音性耳聋的基因谱，为聋哑孕检提供理论依据及遗传性耳聋基因治疗提供理论基础。.这些研究结果正在整理准备投稿中，先天性耳聋基因OXR1的研究工作发表在Human Molecular Genetics期刊上。