基于DISC1介导的海马神经突触可塑性探讨越鞠丸合甘麦大枣汤治疗产后抑郁的分子机制

Postpartum depression （PPD）is an important type of depression and is the major factor that negatively impacts on the life quality. PPD adversely impacts the health of new mother and offspring. Patients are frequently untreated or poorly treated possibly due to Lack of rapid and effective treatment and medication. One of the greatest risk factors for PPD is prepregnancy stress. Disrupted in schizophrenia 1（DISC1）is the key molecular of regulating stress and depression disorder. Yueju pill and Ganmaidazao Decoction are the classic formulas of traditional Chinese medicine, which have good efficacy on psychiatric and neurological disease. We found that Yueju pill with ganmaidazao Decoction can improve depression-related behaviours in the PPD mice induced by prepregnancy stress, which is similar to ketamine (a rapid antidepressant drug). In the present study, we will establish PPD mice, and evaluate the therapeutic effect of Yueju pill with ganmaidazao Decoction systematiclly. Then, we intend to clarify that mechanism of Yueju pill with ganmaidazao Decoction, which is to enhance the synaptic plasticity in hippocampus via DISC1 related signaling pathways. These findings will not only help to deepen the understanding of the pathogenesis of the PPD and the rapid antidepressant mechanism of Yueju pill with ganmaidazao Decoction , but provide new target for the PPD.

产后抑郁是抑郁症的重要类型，严重影响母婴的生活质量，造成巨大的经济、社会负担，目前尚缺乏快速有效的治疗手段和药物。研究发现孕前经历过应激性生活事件后发作产后抑郁（PPD）的几率极大，精神分裂症断裂基因1（DISC1）是调节应激和抑郁障碍的重要分子。越鞠丸和甘麦大枣汤是中医治疗情志病的名方，对精神神经系统疾病有良好疗效。申请者前期研究发现越鞠丸合甘麦大枣汤能够改善孕前应激诱导PPD模型的抑郁样行为，具有与西药氯胺酮效果一致的快速抗抑郁作用。本项目拟在前期研究工作基础上，采用孕前应激诱导法制备的PPD模型小鼠，进一步系统研究越鞠丸合甘麦大枣汤对PPD的实验治疗学作用，探讨其通过调节DISC1介导的PPD海马神经信号通路改善突触可塑性的作用及分子机制。研究结果不仅有助于深化对PPD病理机制的认识，深入阐明越鞠丸合甘麦大枣汤快速治疗PPD的机制，也为研发理想的PPD治疗药物提供新的思路和治疗选择。

产后抑郁症(postpartum depression,PPD)是以产妇在分娩后出现情绪低落，精神抑郁为主要症状的病症，是产褥期精神综合征中最常见的一种类型，临床以抑郁悲伤、沮丧、哭泣、易激动、烦躁，甚至出现幻觉或自杀等一系列症状为特征。PPD对母亲及婴儿均有严重的不良影响。然而，由于目前对于PPD病因病机的认识不足，给本病的治疗带来较大困难。近来研究认为PPD的发生与遗传、心理因素和环境因素都有关，而其中最重要的环境因素是应激性事件。研究发现产妇在孕前经历过应激性生活事件、既往罹患抑郁症或经历过抑郁状态后发作PPD的几率非常高，精神分裂症断裂基因1（DISC1）是调节应激和抑郁障碍的重要分子。目前临床上治疗PPD采用的治疗西药的局限性和副作用较为突出，存在着起效缓慢的弊端，导致PPD病人依从性低，这对于有高自杀风险的病人非常不利。如何快速有效地治疗PPD成为目前迫切需要解决的问题。近年来，氯胺酮的快速持久抗抑郁作用及其相关机制研究成为抑郁症研究中活跃的领域，然而氯胺酮具有成瘾性、肝毒性、神经毒性等副作用，严重限制了其临床使用。越鞠丸和甘麦大枣汤皆为中医治疗郁证的经典方，被广泛用于抑郁症包括PPD的治疗。诸多临床医家将越鞠丸与甘麦大枣汤两方合用治疗PPD，取得较好疗效。本研究在前期研究工作基础上，应用制备的孕前应激诱导的PPD模型小鼠，从整体和分子水平研究越鞠丸合甘麦大枣汤对产后抑郁的快速治疗作用，阐明越鞠丸合甘麦大枣汤通过靶向DISC1调控Akt/mTOR信号通路，增强PPD海马突触蛋白及树突棘密度，减少神经元凋亡，提高神经可塑性，促进神经元修复，起到神经保护从而发挥快速抗抑郁的作用。本研究结果不仅有助于深化对PPD病理机制的认识，深入阐明越鞠丸合甘麦大枣汤快速治疗PPD的机制，也为研发理想的PPD治疗药物提供新的思路和治疗选择。