魔芋葡甘聚糖超多孔水凝胶作为胃肠道滞留给药载体的研究

魔芋葡甘聚糖（KGM）是来源于我国特有、高产植物资源- - 魔芋的亲水性植物多糖，具有水溶液黏度大、易凝胶化、溶胀比高、生物可降解、缓控释性能较好等特点，但溶胀速率低、疏水性不足、在药学领域的应用受限。为此，本项目向KGM凝胶内引入大量大孔隙、制成新型超多孔杂化水凝胶（SPHH），使其遇水迅速溶胀、体积倍增、机械强度更优，作为胃肠道滞留给药载体时的性能明显优于胃内漂浮型、胃或肠黏附型骨架材料。项目在优化KGM-SPHH制备工艺、表征其一般结构性能的基础上，以传统中药黄连主要有效成分- - 盐酸小檗碱为模型药物，重点研究其胃肠道滞留（膨胀截留、机械固定与黏膜黏附）、载药、释药（扩散与溶蚀）等性能特点和作用机制；并通过酶解、体内转运、药物动力学、动物口服毒性等研究，综合测评其作为载药材料的可靠性和安全性。从而为基于KGM的新型载药材料和相应产品开发奠定基础，也为充分利用我国丰富的魔芋资源再创新途径。

魔芋葡甘聚糖（Konjac Glucomannan，KGM）是源于我国特有、高产植物资源——魔芋的植物多糖，具有水溶液黏度大、易凝胶化、溶胀比高、生物可降解、缓控释性能较好等特点，但溶胀速率低、疏水性不足、在生物医药领域的应用受限。因此本项目通过：①纯化魔芋胶制得KGM，采用泡沫聚合法将KGM引入超多孔水凝胶（Superporous Hydrogel，SPH）制成新型超多孔杂化水凝胶（KGM-SPHH），表征其结构和一般性质；②测试粉体学参数，并考察其对盐酸小檗碱片剂崩解和溶出性能的影响；③比较其体外漂浮、膨胀、机械固定、生物黏附、溶蚀等性能，以苦参碱为模型药物评价其体外载药、释药行为特点；④制备载苦参碱的KGM-SPH并填充胃溶/肠溶胶囊，口服给予Beagle犬进行药物动力学研究，并与普通制剂相比较；⑤测定其对L-929细胞的毒性、小鼠口服的急性毒性以及大鼠口服的亚慢性毒性；综合测评其作为载药材料的可靠性和安全性。结果显示：①魔芋胶纯化后多糖含量由64.40%提至93.75%，制得均相KGM-SPHH含大量孔隙，FT-IR、DSC-TG分析表明发生聚合。 KGM-SPHH孔隙率>85%，密度0.79±0.02 g•ml-3，能快速溶胀且溶胀比高（在水中3min溶胀比达160），机械强度得到改善。② KGM-SPHH的粒度分布较KGM宽，但流动性较好，临界相对湿度77%，比表面积0.5864m2•g-1。③ KGM-SPHH能迅速吸水起漂并长时间漂浮在介质表面，可因机械固定和生物黏附作用滞留在大鼠小肠内。KGM-SPHH的溶胀和溶蚀受介质离子强度的影响较大，其他因素不显著。KGM的加入不仅提高KGM-SPHH的生物黏附和溶胀性能，且溶蚀更趋缓慢。优化后的载苦参碱KGM-SPHH缓释胶囊能持续缓慢释药12h以上，且几乎不受溶出方法、转速等的影响，释药过程以扩散机制为主。④与参比制剂相比，Beagle犬口服给予受试制剂后均显示出明显的缓释特征。 ⑤KGM-SPHH的小鼠口服小最大耐受剂量>1820mg•kg-1，对L-929细胞无毒，大鼠口服90天后未见明显病理改变。综上研究表明，KGM-SPHH能够迅速溶胀且溶蚀缓慢、口服较安全，有望作为一种优良的新型胃肠道滞留给药载体。本项目研究为基于KGM的新型载药材料开发奠定了基础，也为充分利用我国丰富的魔芋资源开拓新途径。