刚性和柔性配体协同调控的钯(II)、铂(II)配合物的分子设计、结构及细胞毒性

合成四类系列有机配体L1~L4。其中，L1为亲水性羧酸吡啶衍生物；L2为苯烷基丙二酸；L3为双核调控配体；L4为刚柔并济型单核调控配体。通过配体组合与钯（II）或铂（II）离子反应，获得单、双核配合物。其中，配合物单晶35个左右。预计配合物分子结构，特别是水簇、M…M、π…π堆积等弱相互作用依赖于调控配体的结构，可以构建配合物分子结构、拓扑结构与刚性或柔性调控基团之间新颖的构效关系。测定配合物对HeLa、HL-60、AGZY-83a三种肿瘤细胞的体外抑制活性IC50值和诱导细胞凋亡现象。以提取细胞DNA为配合物作用的靶向分子，以DNA碱基gua、ade作为靶点，通过光谱学手段或晶体学技术，研究配合物与细胞相互作用的共价或非共价机理。筛选出与顺铂活性相当的先导化合物。刚柔并济配体调控，可丰富拓展钯、铂配合物结构多样性；亲水和亲脂双重基团协同引进，可促进无机药物化学。

课题组已严格按项目研究计划进行。自己合成或者市购所需配体，通过常温挥发法、溶剂扩散法、水热法和微波反应法等技术，制备出钯、铂的系列配合物89 个，其中，单晶37个，粉末52 个。并通过元素分析、质谱、红外光谱、核磁共振谱等表征手段对配合物的组成和结构进行表征，结果表明分子结构与预期目标一致。通过体外活性，细胞凋亡等实验结果，筛选出对HeLa、HL-60、AGZY-83a 三种肿瘤细胞活性接近或优于顺铂的先导型化合物5个。采用荧光法、紫外光谱法和凝胶电泳法测定了部分化合物与核酸D N A 分子的作用，明确不同结构类型的活性配合物与DNA 的作用机制，包括非共价结合和共价结合两种模式。以分子对肿瘤细胞的体外酶标比色检测方法为先期活性评价指标，结合流式细胞手段、电泳技术、荧光探针技术和晶体学结构衍射技术等多项检测方法，达到相互补充、相互印证，综合系统评价了化合物的活性和DNA靶向作用的共价和非共价机理。研究更科学、全面，对无机抗肿瘤配合物的设计和生物学功能评价体系具有重要的意义和启示。