导致季节性流感流行的氨基酸变异形式研究

Influenza epidemics have been a major source of local hospitalization and impose an enormous burden to public health care. Understanding their cause is crucial for the creation of intervention strategies and early preventions. Previous studies on influenza epidemics concentrate mainly into two areas: serological data reflecting epidemiological characteristics, and phylogenic methods using genetic sequences to analyze viral evolution. There are few overlaps between the two types of studies, although information from both sides is indispensible towards revealing the role of viral evolution in influenza epidemics. In the proposed study, we aim to bridge the gap by associating the pattern of antigenic drifts to a significant seasonal influenza A/H3N2 epidemic in 2011. In our preliminary study using hemagglutinin segment sequences, we found a clear association of hemagglutinin inhibition peak corresponding to simultaneous antigenic drifts. This theory is also demonstrated to work on 2009 H1N1 and influenza type B. We propose to test the phenomenon on neuraminidase segment sequences of existing subjects, and test on future subjects for a longer period of time. We will also develop mathematical models based on the observed phenomenon using hidden Markov chain and stochastic processes. A prediction of future influenza epidemics might then be possible. Our study will offer key knowledge on the genetic source underlying influenza epidemics, the amino acids positions identified can serve as potential vaccine targets, and the models developed will provide timely information for policy makers for early alerts and for the preparation of next wave seasonal influenza activities.

季节性流感为现今社会公共卫生带来很大的负担，并且对人民健康有重大的威胁。了解流感流行背后病毒快速变异和导致新亚型流行的机制对流感的预防及应对有着至关重要的作用。此前流感流行研究主要用血清学的方法报告人群中的流行情况，以及从流感病毒基因的角度分析与过往亚型的分别。我们提出可以结合这两种研究类型的新方法。我们前期研究中发现流感亚型病毒HA上多个氨基酸同时变异与该亚型的血清抗体浓度有着清晰的关联，我们提出这种变异形式的发生导致流感流行的假设，并旨在此项目中收集更多数据验证这个假设，并基于氨基酸变异的形式提出数学模型以预测未来此种变异形式发生的时间。本项目提出的方法有助于预测来年流感流行的亚型以及发生时间，并为疫苗研发提供重要靶点。

这个课题的研究目标是验证多个位点的安源氨基酸同时变异与流感流行的假设；并通过建立基于氨基酸变异的数学模型，进行人群层面的流感流行人数的预测。项目组按照研究计划收集流感病人样本，进行血清检测。我们对已有的历史数据进行分析，分析NA 基因上是否能观察到同时的氨基酸变异。我们发现NA上多个位点同时变异的情况并不明显。然而在其他流感亚型的HA基因上，如果当年发生了大流行，我们也看到了多个位点同时变异的现象。我们建立了基于多位点氨基酸变异的数学模型，并将之用于预测人群水平的H3流感亚型的阳性率，初步分析结果非常准备。我们又将同样的模型用于流感B型的数据进行validation，也非常吻合。本项目在国际期刊上发表了超过十篇论文, 其中两篇的影响因子为10.2和7.2，大部分论文的影响因子在4分以上。今年的研究中，本项目在方法学上进一步做了更新：我们创新提出了一种结合流行病学传统方法和基因变异模型的统计模型，可以从病毒的基因变异角度仿真人群中的流感暴发状况，有潜力通过及时的抽样分析，预测哪种流感亚型会是下个流行中的主要类型。我们将开发出来的这个统计量叫做g-measure, 它还可以用在系统动态模型中，大大提高以往只使用气候和外部数据做流感预测的模型准确度。为了扩大文章的影响力，我们扩展了多个验证数据集，包括美国东部，中国华东地区，以及欧洲中部。