一种用于提高疾病预测准确率的新基因组特征选择方法以及其在阿尔茨海默病上的应用

Genetic testing is changing the clinical practice of monogenic diseases diagnosis, subtyping and aiding personalized treatment of cancer patients. It has been a long hope that the genetic information could be used to predict the risk of common complex disorder such as Alzheimer’s Disease. Though family studies have found that 80% of Alzheimer’s Disease risk can be attributed to genetic factors, the current analysis of genetic data has not achieved the estimated phenotypic variation. In this project, we aim to propose novel statistical methods for the prediction of Alzheimer’s Disease using whole genome sequencing data. The new methods developed will be validated using two real data sets, one is the whole genome sequencing data of Caucasian population, and the other is a Chinese prospective cohort. The outcome of this project will be a practical and robust prediction algorithm of Alzheimer’s disease for early risk screening. The project is very important for understanding how and to what extend could genomic data be utilized for prevention and prediction of common disease, and in the long run, give every citizen a better opportunity of health.

长久以来，人们都希望能使用基因组数据对常见的复杂病进行准确预测。尽管大量家庭遗传研究表明阿尔茨海默病80%的发病风险可以用基因遗传来解释，然而现在基于基因组测序数据的预测方法尚未能很好地解释该遗传病的发病情况。目前的预测方法依旧面临如何准确选择预测子以及如何充分利用基因交互作用的方法上的挑战。我们旨在本项目中：一、提出一种新的针对疾病预测的生物标记物选择方法；二、在神经网络的基础上开发预测模型，使用基因与基因交互作用更好地对疾病进行预测；三、在美国测序数据上开发和验证本项目提出的创新方法，并在浙江省前瞻性队列的阿尔茨海默病全基因组测序数据上进行实际应用。本项目的研究成果可以应用在对阿尔茨海默病的早期筛查和基因检测上，对老年认知障碍症的早期防治有着长久的意义和贡献。

多人群队列为在大样本中分析疾病风险提供了前所未有的机会，然而，跨人群复杂性状中潜在的异质性风险效应使得综合预测具有挑战性。在这项研究中，我们提出了一种新的贝叶斯概率框架Prism Vote(PV)，以构建异质遗传数据的风险预测模型。PV 将个体的性状视为来自亚群的复合风险，可以在更同质的遗传结构的数据中形成特定分层的预测因子。由于每个个体都由亚群成员组成来描述，因此该框架可以实现个性化的风险描述。模拟实验结果表明，应用PV框架显着提高了现有预测模型在混合人群上的预测准确性。PV的优势随着遗传异质性和样本量的增加而扩大。我们在两个由多个人群组成的真实全基因组关联数据上的分析结果表明PV框架大大提高了五组交叉验证中线性混合模型的预测准确性。本研究所提出的方法提供了一个新的方面来分析个体的疾病风险，并能够提高基于基因型数据的复杂性状预测准确性。. 在中国，轻度认知障碍（Mild cognitive impairment, MCI）发生在14.71%的 60岁以上人群中，被认为是阿尔茨海默病前期痴呆综合征，约33%的MCI患者在晚年发展为痴呆。为了深入了解亚洲人MCI的遗传因素，我们在中国人群中进行了 MCI的全基因组关联研究（Genome-wide association study, GWAS）。我们建立了一个由12,500名中国老年人组成的队列，并对其中的1,040名受试者进行了测序。采用线性混合模型进行MCI的全基因组关联分析，年龄、性别和教育水平作为协变量。我们在中国队列的MCI的GWAS中发现了新的基因组区域,易感标记位于SNX18P22、GPR39、PCDH18、EDIL3、SETBP1和 PCDH17 附近，表明中国人群与欧洲人群相比，关联特征普遍存在差异性。