PCSK9基因及PCSK9水平与急性缺血性脑卒中预后的相关性及机制探索研究

Protein convertase subtilisin/kexin type 9 (PCSK9) maintains lipid homeostasis, which is synthesized by PCSK9 gene. The low density lipoprotein（LDL）level in patients with functional acquired PCSK9 gene increased significantly which causes cardiovascular disease. Recent study showed that, unlike the patients with coronary heart disease, PCSK9 gene variation was not related with ischemic stroke recurrence. Our previous work found that SNP rs10888897 mutation affected the stroke recurrence and prognosis of stroke in patients with ischemic stroke, but the specific mechanism is still unclear. Our study will explore the effect of PCSK9 gene-mediated PCSK9 protein on the prognosis of ischemic stroke patients and the intracranial arthrosclerosis in the existing stroke cohort; and we will screen some most important SNPs to develop a prognostic evaluation and prediction model for ischemic stroke patients based on genetic variation; and we will also explore the mechanism of PCSK9 gene mutation-mediated PCSK9 protein on patients with ischemic stroke based on multiple factors, which include intracranial atherosclerosis, lipid metabolism and inflammatory response. We will analyse the prediction value of PCSK9 gene and PCSK9 from molecular mechanism and this will provide new ideas and targets for guiding individualized secondary prevention and treatment for patients with ischemic stroke.

前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）具有维持血脂稳态的作用，其由PCSK9基因表达合成。携带功能获得型PCSK9基因者，其低密度脂蛋白（LDL）明显升高，心血管事件发生率增高。而最新研究发现PCSK9基因多态性与缺血卒性卒中患者预后的关系与冠状动脉病变患者不同，仍然存在争议。申请人前期发现PCSK9基因rs10888897位点变异可能影响缺血性卒中患者预后，但具体机制尚不清楚。本项目将在现有卒中队列中研究PCSK9基因及其表达的PCSK9蛋白对缺血性卒中患者预后及颅内动脉粥样硬化的关系；筛选对缺血性卒中预后影响显著的PCSK9基因变异，建立基于遗传变异的缺血性卒中患者预后评估与预测模型。从分子机制上分析PCSK9基因及PCSK9蛋白作为药物作用靶点预测缺血性脑卒中预后的效能，为指导个体化缺血性卒中二级预防治疗提供新思路和新靶点。

前蛋白转换酶枯草溶菌素9（PCSK9）具有维持血脂稳态的作用，其由PCSK9基因表达合成。携带功能获得型PCSK9基因者，其低密度脂蛋白（LDL）明显升高，心血管事件发生率增高。而最新研究发现PCSK9基因多态性与缺血卒性卒中患者预后的关系与冠状动脉病变患者不同，仍然存在争议。我们在本项目中发现：缺血性脑卒中患者12个月时卒中复发风险随着PCSK9水平的升高而降低；随着多基因评分增加，PCSK9和LDL-C水平显著降低，我国人群中PCSK9基因多态性与急性缺血性卒中的预后之间可能没有显著关联；在11个单核苷酸多态性中，未发现单核苷酸多态性与卒中复发、死亡或残疾之间存在显著相关性，可能是因为选取的基因位点在我国人群中的分布和表达与其他国家人群有一定差异；本课题进一步明确了LDL-C和PCSK9蛋白与颅内外大动脉粥样硬化之间的关系，发现PCSK9蛋白水平越高，发生颅内外大动脉狭窄的风险越低；最终整合人口学信息、临床数据、PCSK9基因分型、PCSK9水平、影像学标志物等相关信息，在校正相关因素后，形成了三种基于PCSK9基因遗传变异的缺血性卒中患者预后评估与预测模型，为进一步开展脑卒中的精准防治提供数据支持与科学依据。