苏茵解毒方调节肠道菌群代谢产物“解肾毒”保护肾脏的机理研究

Chronic kidney disease is a worldwide public health problem with a high prevalence. Gut microorganisms and their metabolites are closely related to kidney disease. Intestinal bacterial metabolites are the main source of uremic toxins, TMAO is recently considered as one of the risk factors that promote the progression of kidney disease and induce cardiovascular events. The effectiveness and safety of traditional Chinese medicine on CKD have attracted many attentions. In our previous study，we found that chinese herb compound SU YING JIE DU FORMULA（SYJD）could reduce serum TMAO levels and slow progression of kidney disease, but the detail mechanisms are not fully understood. In this study, using UPLC-MS and other molecular techs，we will study the mechanisms by which SYJD ameliorate TMAO induced renal cell injury and reduce serum TMAO level. Meanwhile, we provide new mechanism evidencethe to complete the theory of "nephrotoxicity"

慢性肾脏病，是世界性的公共健康问题，患病率高，医疗负担重。肠道微生物及其代谢产物与肾脏病关系密切，肾功能减退后，血清中肠道细菌代谢产物蓄积，是尿毒症毒素的主要来源，其中氧化三甲胺（TMAO）近年来被认为是促进肾脏病进展、诱发心血管事件重要危险因子。祖国医学积累了丰富的诊治慢性肾脏病的经验，认为“肾毒”在慢性肾脏病的发生发展中起重要作用，“解毒”法是治疗肾脏病的常用治法。我们前期发现苏茵解毒方降低血清肠道代谢产物水平，促进尿液排泄，延缓肾脏病进展，但具体机制尚未阐明。本研究将利用超高效液相色谱串联质谱（UPLC-MS）、细胞siRNA转染等现代分子生物学技术通过体内外实验深入研究苏茵解毒方调节肠道细菌代谢产物、降低血清TMAO水平，减轻TMAO诱导的肾脏细胞损伤的机理，完善中医“解肾毒”理论。

慢性肾脏病（CKD）严重威胁人类健康，氧化三甲胺（TMAO）与CKD总体死亡率和临床预后密切相关，通过干预TMAO途径改善CKD是临床值得深入研究的新的方向。申报人基于“肾毒”理论拟制了经验方苏茵解毒方，在改善“肾毒素”TMAO诱导的肾脏损伤方面具有广阔的应用潜力。本课题研究方剂苏茵解毒方已通过江苏省药监局审批制备成院内制剂在江苏省中医院临床使用。我们通过液质联用技术构建了苏茵解毒方的指纹图谱和质控标准。在基础上，通过体内外实验，深入探讨了苏茵解毒方改善肾脏损伤，尤其是减轻TMAO诱导的肾脏损伤的分子机制。研究结果明确了苏茵解毒方对于TMAO的调节作用并探讨了其临床意义，证实了苏茵解毒方及其君药紫苏叶可以减轻TMAO诱导的肾功能恶化、肾脏组织损伤、炎症因子释放及纤维化。在此基础上进一步阐明了苏茵解毒方的君药紫苏叶通过ASK1-JNK通路减轻TMAO诱导肾小管上皮细胞凋亡的作用和机制。同时，我们在苏茵解毒方对NLRP3影响的研究中明确了苏茵解毒方可以通过下调MAVS/NLRP3减轻焦亡和EMT，从而减轻肾脏损伤。在此基础上，我们通过蛋白组学分析和实验验证发现苏茵解毒方可以减轻TMAO诱导的肾小管上皮细胞铁死亡，这也是后续进一步机制研究的重要方向。研究结果在理论上通过对中医肾毒理论的进一步发展与阐述，为中医肾病的辨治提供了新的思路和方法。在机制上方面也为后续进一步深入探讨本方的TMAO调节作用及改善肾脏损伤的药理机制提供参考和依据。综合理论和机制成果，共同推动苏茵解毒方的开发和临床推广应用，以期为临床治疗CKD提供新的有效的诊疗方案，提升本病的临床控制率，改善患者的生活质量及预后。