vFLIP在新疆维吾尔族艾滋病相关Kaposi's 肉瘤患者中的表达及其对Fas/FasL凋亡途径的影响

Kaposi's Sarcoma(KS) is the most common neoplasms, as well the major cause of death in AIDS patients. Xinjiang had the leading HIV-infected ratio in China ,and the classic KS incidence of Uighur is much higher than those of any other ethnics in China. The applicant of this research suits this superiority. A great many of researches nation and abroad revealed that infection of KSHV was the main mechanism of KS, but it remained unclear how KSHV induced the tissue malignancy, some studies abroad showed that expression of vFLIP by KSHV maybe lead this happened. vFLIP is homologous to cell FLIP expressed by virus , FLIP is regarded high related to cell apoptosis. This research is designed to study the expression of vFLIP in HIV-KS and classic KS in Xinjiang U patients, the effect of vFLIP on apoptosis bypass FAS/FasL passway,and provid a novel means for state evaluate for KS, a theoretical based for pharmaceutical development for KS therapy .

卡波西肉瘤(Kaposi's Sarcoma，KS)是最为常见的艾滋病相关的恶性肿瘤，也是艾滋病相关恶性肿瘤中的最主要死因。在中国，已报道的艾滋病相关KS和经典KS病例主要集中在新疆，且多见于维吾尔族，申请者的研究也符合这一特点。目前国内外研究认为KSHV感染是KS病因之一，但KSHV导致宿主细胞恶性化的机制尚不清楚，国外已有的研究认为KSHV表达vFLIP蛋白可能在KS发病中起重要作用，vFLIP蛋白是与细胞FLIP同源的蛋白，而FLIP蛋白是一种与细胞凋亡密切相关的蛋白。本研究以维吾尔族HIV相关KS及经典KS患者为主要研究对象，利用体内、体外实验，结合分子生物学、免疫学技术探讨vFLIP在KS组织及正常组织中的表达及其对FAS/FasL凋亡途径的影响，验证vFLIP在体内和体外对细胞凋亡、增殖的影响，为研发针对干扰病毒vFLIP蛋白表达的药物治疗艾滋病相关KS提供理论基础。

本研究选取新疆艾滋病相关卡波西肉瘤（AIDS-KS）、经典KS、HIV感染者及健康对照组人群为主要研究对象，采集KS组织及正常健康组织。采用免疫组化、Tunel 法检、Western Blot 和 RT-PCR 检测，研究vFLIP在新疆维吾尔族艾滋病相关Kaposi's 肉瘤患者中的表达及其对Fas/FasL凋亡途径的影响。研究结果表明：1.临床特征：(1)一般特征：艾滋病病毒感染者中，性传播的比例已高达81.9%，吸毒传播的比例降至目前的12.3%，提示性传播比例增加。患者HIV 感染途径也以性传播为主（61.4%）。肿瘤未见明显家族遗传倾向。部分病例呈快速进展，其中AIDS-KS快速进展者占31.4%，临床分期Ⅳ占41.4%。人群与民族分布：新疆AIDS-KS多发生于中青年男性，以维吾尔族居多（94.3%），年龄分布：平均年龄为39.7±10.4（28～70）岁，病灶部位多样化，AIDS-KS肿瘤分布在面部、上肢、下肢、背部、口腔粘膜、消化道、肺等部位。（2）机会性感染及合并症：患者常见机会性感染主要为结核分枝杆菌感染(40％)、细菌性肺炎(32.9％)、真菌性肺炎(12.8％)及肺孢子菌肺炎(10.0％)，合并肺部感染者占95.7％。其中合并丙型肝炎病毒感染居首(42.9％)，梅毒螺旋体感染次之(14.3％)。（3）AIDS-KS为艾滋病致死性并发症之一，不接受HAART和/或系统性化疗者病死率高，接受有效HAART者CD4+T淋巴细胞计数可得到明显提升，KS显著缓解。（4）早期诊断、及时治疗是提高AIDS-KS患者生存率 的关键，应在治疗前对患者进行系统评估结合病情优化治疗方案。2.实验室研究结果显示：HIV感染可导致Caspase-３、CAD低表达，在KS发生、发展及转移中起着重要作用。同时发现了KSHV Vflip 编码基因在293T 细胞中初步获得表达，体外细胞研究发现Vflip可下调caspase3、CAD的mRNA的水平，同时使细胞周期阻滞于G1期，推测Vflip在KS发病中可能存在双重作用，一方面通过影响宿主正常的细胞周期抑制KS的生长，同时下调Fas/FasL信号通路中caspase3及CAD的表达促进KS的发生。