AFP源生长抑制肽-GIP在先天性脊柱裂发病过程中的作用机制

Congenital spina bifida aperta is a common congenital malformation in children. The causes of spina bifida aperta in humans remain poorly understood but are thought to involve genetic and environmental factors. And there is no method to entirely cure or prevent such defects..Based on our previous research, we propose that more AFP fragments confined to the C-terminus are produced in yolk sac of spina bifida aperta fetuses and are endocytosed by neural stem cells. It is growth inhibitory peptide (GIP), an AFP drived peptide confined to the C-terminus shows the growth inhibitory activities in spina bifida aperta. And the levels of transcription and translation of GIP in neural stem cells also contribute to spina bifida aperta. .In this project, further research will be done to eluciate the precise mode of action of GIP contributing to spina bifida aperta. The AFP-derived peptide could find utility in the identification of molecular targets for drugs intended as biomodulation of spina bifida aperta therapies.

先天性脊椎裂是常见的小儿先天神经管发育畸形，先天性脊椎裂的病因尚不明确，目前认为是内在因素和环境因素共同作用的结果,而且无良好的预防和治疗措施。通过前期研究我们提出：脊柱裂发病过程中，在致病因子作用下，导致胚胎卵黄囊合成AFP的功能发生改变，产生过多C-末端 AFP片段，通过体液运输，这些C-末端 AFP片段被神经干细胞摄取，通过包含在其中的GIP发挥其生长抑制作用，而神经干细胞自身合成GIP功能改变，也参与了脊柱裂的发生过程。本课题将利用遗传学、表观遗传学、蛋白质组学和神经干细胞移植技术，检测GIP在胚胎不同发育阶段、不同组织中的时空表达，明确GIP参与脊柱裂的发病过程，探索该基因的功能和启动子调控机制，寻找其下游调控蛋白，并研究RNAi干扰GIP表达的神经干细胞对脊柱裂胎鼠的治疗作用，为阐明脊柱裂的发生的分子机制提供有价值的研究资料，并为脊柱裂的临床诊治提供新的诊断标志物和治疗靶点。

本课题首先证实了GIP基因和蛋白表达异常升高与脊柱裂发生发展具有相关性，GIP蛋白主要位于脊柱裂病变部位,亚细胞定位细胞浆中。在体外证实GIP能够被神经干细胞摄取,能够抑制神经干细胞增殖,促进神经干细胞凋亡。 脊柱裂尾部病变脊髓组织中GIP基因启动子区去甲基化, 导致包含GIP的AFP变异体表达升高,GIP的过度表达与的发生密切相关。RNAi技术,采用显微注射的方式,对维甲酸致畸脊柱裂胎鼠具有治疗作用。本研究明确GIP表达变化与脊柱裂的发生发展有关，并研究RNAi干扰GIP对脊柱裂胎鼠的治疗作用，为阐明为阐明脊柱裂的发生的分子机制提供有价值的研究资料。