剪接蛋白SRSFs在肝脏糖代谢和肝细胞损伤中的作用

Liver is the largest internal organs in mammals，and it plays a crucial effect in the maintenance of body homeostasis. However, little is known regarding roles of splicing regulators SRSFs in hepatocytes survival and liver normal functions. We take advantage of liver-specific knockout mice and RNA-seq analysis to explore the effects of three SRSFs（SRSF1,SRSF2 and SRSF10) in liver. First, we want to identify and analyze liver-specific alterative splicing events regulated by each splicing regulator. Second, we want to investigate effects of the dysregulated alternative splicing events due to depletion of SRSFs in glucose metabolism disorder and how the mistaken splicing events contribute to hepatocellular damge and liver dysfunction. We expect that these results will provide deep insights into the understanding of alternative splicing in both normal liver function and liver dysfunction.

肝脏是哺乳动物最大的内脏器官，在维持机体稳态方面发挥至关重要的功能。目前对于剪接调控蛋白对肝细胞表型以及其肝脏功能的正常发挥等方面的调控作用知之甚少。我们利用肝脏特异性敲出小鼠模型结合高通量测序分析，系统地分析三种剪接调控蛋白（SRSF1，SRSF2和SRSF10）在肝脏组织中调控的可变剪接事件，深入研究由于剪接蛋白的缺失导致的异常剪接事件在肝脏糖代谢紊乱或肝脏功能异常中的作用机理，为进一步理解可变剪接事件在肝脏组织生理或病理过程中的功能具有重要的启示作用。

肝脏是哺乳动物最大的内脏器官，在维持机体稳态方面发挥至关重要的功能。目前对于剪接调控蛋白对肝细胞表型以及其肝脏功能的正常发挥等方面的调控作用知之甚少。我们利用肝脏特异性敲除小鼠模型结合高通量测序分析，1）深入研究了SRSF10蛋白可以抑制PGC1α外显子7a的接入，促进其具备调控糖异生功能的剪接异构体的产生,从而调控糖异生的作用机制；2）系统地研究SRSF2的缺失一方面在转录水平上影响肝脏中重要转录因子如cebpa，srebp1c等的表达，导致肝脏中胆固醇和胆汁酸的淤积，造成肝细胞严重的内质网应激和氧化应激；另一方面SRSF2的缺失引起应激相关基因选择性剪接改变，加剧刺激的效果，导致严重肝脏损伤和小鼠的早期死亡；3）SRSF2对肝癌细胞的生长有明显的促进作用，并且其功能的发挥大部分依赖于其对下游多个基因的剪接调控。这些研究结果为进一步理解可变剪接事件在肝脏组织生理或病理过程中的功能具有重要的启示作用。