ErbB家族在FGFR4抑制剂治疗肿瘤中所起的代偿作用及相关机制研究

Aberrant high expression of FGFR4 plays important roles in tumorigenesis and tumor progression , and is associated with poor prognosis, thus has been implicated as an potential important target in tumor therapy. However, there is limited in vivo and in vitro evidence demonstrating that inhibition of FGFR4 has curative effect on tumor. We find that EOC317, which is a small molecule drug having high inhibitory effect on FGFR4, shows poor curative effect on FGFR4 highly expressed tumor cell, and induces the activation of ErbBs and Akt. A combination of EOC317 and ErbBs inhibitor improves the inhitory effect on tumor cell，compared with using single drug. These previous results suggest that the activation of ErbBs could make a compensatory effect of growth factor signaling, therefore impairs the inhibitory effect of EOC317 on tumor cell. This project aims to investigate the the role and machanism of ErbB family in FGFR4 inhibitor induced compensatory effect in tumor therapy，and implores the drug combination schedule. This project will provide some theoretical basis for the clinical treatment of FGFR4 highly expressed tumors.

生长因子受体FGFR4异常高表达与肿瘤的发生、发展和不良预后有关，因而是肿瘤靶向治疗的一个潜在重要靶点，但目前尚缺乏抑制FGFR4能治疗肿瘤的体内外实验证据。我们发现对FGFR4具有高抑制活性的药物EOC317对FGFR4高表达的肿瘤细胞抑制作用不佳，并进一步发现EOC317处理FGFR4高表达肿瘤细胞后，生长因子受体ErbB家族成员的蛋白磷酸化水平显著升高，并伴随下游Akt信号通路激活。和单药使用相比，EOC317和ErbBs抑制剂联用能显著提高对肿瘤细胞的抑制作用。这些前期结果提示ErbBs活化可能造成生长因子信号通路的代偿，从而影响EOC317对肿瘤细胞的抑制效果。此项目旨在研究ErbBs在FGFR4抑制剂治疗肿瘤中所起的代偿作用和相关机制，以及探索联合用药方案。本项目将为临床靶向治疗FGFR4高表达肿瘤提供一定的理论依据。

生长因子受体FGFR4异常高表达与肿瘤的发生、发展和不良预后有关，因而是肿瘤靶向治疗的一个潜在重要靶点，但目前尚缺乏抑制FGFR4能治疗肿瘤的体内外实验证据。我们通过在多种肿瘤细胞系中筛选到FGFR4在MDA-MB-453细胞中高表达，并将其作为模型细胞。我们发现对FGFR4具有高抑制活性的药物EOC317处理MDA-MB-453细胞后，生长因子受体ErbB家族成员的蛋白磷酸化水平显著升高，并伴随下游Akt信号通路激活。siRNA干扰MDA-MB-453细胞中FGFR4表达后，和EOC317效应一致，能够激活Akt信号通路，证明 FGFR4 抑制剂诱导产生的 ErbBs 磷酸化增加是由 FGFR4 信号受阻/减弱引起的。我们进一步研究发现，EOC317处理MDA-MB-453细胞能诱导ErbBs受体家族相关配体tgf-α和nrg-1的mRNA水平显著性升高，揭示tgf-α和nrg-1水平增加可能会进一步结合ErbB家族受体，引起其磷酸化增加，并启动下游信号引起p-Akt增加。和单药使用相比，EOC317和ErbBs抑制剂联用能显著提高对肿瘤细胞的抑制作用。本项目将为临床靶向治疗FGFR4高表达肿瘤提供一定的理论依据。