端粒酶逆转录酶TERT介导趋化因子CXCL5表达促进肾透明细胞癌侵袭转移的机制研究

Despite the rapid advances in the diagnosis and treatment of clear cell renal cell carcinoma (ccRCC), the mechanisms behind metastatic ccRCC remain unclear. Applicant found that telomerase reverse transcriptase (TERT) played an important role in the migration and invasion of ccRCC via up-regulating chemokine CXCL5 expression. However, further research is needed to prove how TERT-CXCL5 functions in metastatic ccRCC. We plan to explore the following two questions in this project.：(1) Mechanisms through which TERT up-regulates CXCL5 expression. (2) How the TERT-CXCL5 axis contributes to the migration and invasion of ccRCC. Combining the previous research and our preliminary data, we summarized the research contents of this project： (1) To demonstrate that TERT activates CXCL5 by forming transcription complex with p65. (2) To verify that TERT-CXCL5 promotes the migration and invasion of ccRCC via regulating the expression of epithelial–mesenchymal transition (EMT) related genes including Vimentin. By achieving the goals above, we can demonstrate the function of TERT-CXCL5 axis in the migration and invasion of ccRCC and provide possible drug targets and theoretical references for the prevention of metastatic ccRCC.

肾透明细胞癌的侵袭转移是重要的科学问题，申请者发现端粒酶逆转录酶（TERT）通过增强促癌趋化因子CXCL5的表达在其中发挥重要作用。据此，本项目拟回答（1）TERT如何上调趋化因子CXCL5的表达？（2）被TERT诱导表达的CXCL5如何介导肾透明细胞癌的侵袭转移？依据研究前沿和前期工作，申请者凝练出科学假设和拟研究的内容如下：（1）阐明TERT通过与NFκB信号通路中的关键转录因子p65形成转录调控复合物，进而促进CXCL5转录的机制。（2）验证TERT-CXCL5通过影响Vimentin等上皮间质转化标志物的表达从而促进肾透明细胞癌的侵袭转移。本项目以TERT对趋化因子的调控为切入点，解析其促进肾透明细胞癌侵袭转移的机制，旨在发现干预肾透明细胞癌恶性进展的新机制。

端粒酶逆转录酶TERT是端粒酶的核心部分，可以在细胞分裂过程中帮助端粒延长，在细胞获得无限增殖能力中有重要作用。TERT在绝大多数正常细胞中不表达，但在包括肾透明细胞癌，肝细胞肝癌在内的多种癌症中都活跃表达，而TERT启动子区的突变被认为在TERT表达激活中有重要作用。除延长端粒外，TERT还可以作为共转录因子促进下游基因的转录，从而发挥其促癌作用。本项目发现在肾透明细胞癌中，TERT通过与转录因子p65相互作用形成转录调控复合物，并结合到趋化因子CXCL5的启动子上激活其转录，CXCL5诱导肾透明细胞癌表达上皮间质转化相关基因Vimentin，从而促进肾透明细胞癌的侵袭转移。TERT启动子区突变是肝细胞肝癌中最广泛存在的突变，但其作用机制仍不完全明确，本项目发现在肝细胞肝癌中TERT启动子区突变可以影响非编码RNA的调控网络，从而促进癌症发生发展，并筛选出了有研究前景的非编码RNA调控轴。本项目为TERT及其启动子区突变在癌症发生发展中的作用机制提供了新思路，并为寻找潜在治疗靶点提供理论依据和新思路。