凋亡抑制蛋白XIAP促进膀胱癌转移新功能的发现及分子机制研究

XIAP is a member of the IAP family, which is thought to inhibit apoptosis by direct inhibition of caspases. However, its role and mechanism in the process of malignant tumor metastasis remains to be further studied. Our recent study found that the expression of XIAP is closely related with the stage of bladder cancer, and the high expression of XIAP seriously affects the survival of patients; knockdown of XIAP significantly inhibit the expression of bladder cancer cells invasion in vitro and metastasis in vivo. Therefore we speculate that XIAP plays an important role in the metastasis of bladder cancer, but its molecular mechanism is not clear. Base on the good basis work, we plan to explore the molecular mechanisms of XIAP promoting bladder cancer cell metastasis through comprehensive research methods contain the molecular biology and bioinformatics technology, in vitro cell model, in vivo animal model combined and clinical samples. The expected results of the proposed project will enhance our comprehensive understanding of the important gene function of XIAP, and further develop targeted anti-transfer drugs based on XIAP and related intermediate signaling molecules, which provides a theoretical basis for the clinical treatment of bladder cancer metastasis.

XIAP是IAP家族的成员，传统认为其主要通过直接抑制caspases参与调控抑制细胞凋亡，然而其在恶性肿瘤转移过程中的作用及机制尚待进一步研究。我们最新的研究发现XIAP的表达与膀胱癌的浸润和转移密切相关，且XIAP高表达严重影响患者的生存期；特异性敲低XIAP表达显著抑制膀胱癌细胞的体外浸润及体内转移能力。我们据此推测XIAP在膀胱癌转移过程中发挥重要作用，但其相关分子机制尚不清楚。我们拟利用分子生物学及生物信息学技术，通过体外细胞模型、体内动物模型并结合临床样本的综合研究方法，在良好的前期的工作基础上开展XIAP促进膀胱癌细胞转移的分子机制的探索工作。拟开展项目的预期结果不仅能加深我们对XIAP这一重要基因功能的全面认识，而且可为研发以XIAP以及相关中间信号分子的靶向抗转移药物而服务于膀胱癌转移的临床治疗提供理论依据。

XIAP是IAP家族的成员，传统认为其主要通过直接抑制caspases参与调控抑制细胞凋亡，然而其在恶性肿瘤转移过程中的作用及机制尚待进一步研究。我们前期研究发现XIAP的表达与膀胱癌的分期密切相关，且XIAP高表达严重影响患者的生存期；特异性敲低XIAP表达显著抑制膀胱癌细胞的体外浸润及体内转移能力。我们据此推测XIAP在膀胱癌转移过程中发挥重要作用，但其相关分子机制尚不清楚。通过本项目的支持，我们研究发现XIAP表达减弱导致Erk磷酸化和核仁素mRNA稳定的抑制，然而，Erk活化的抑制也影响了核仁素mRNA的稳定性，表明在膀胱癌细胞中，XIAP促进Erk活化，稳定核仁素mRNA，进而维持RhoGDIβ mRNA的稳定性并促进表达。同时RhoGDIβ通过上调MMP-2表达促进膀胱癌细胞的侵袭。机制研究表明，Sp1是调控mmp-2转录的关键因素，而RhoGDIβ通过抑制miR-200c，增加JNK2蛋白翻译，以及Sp1活性促进膀胱癌细胞侵袭。总的来说，我们的研究阐明了XIAP/RhoGDIβ信号通路在膀胱癌转移中的重要作用，研究结果不仅能加深我们对XIAP这一重要基因功能的全面认识，而且可为研发以XIAP和相关中间信号分子的靶向抗转移药物而服务于膀胱癌转移的临床治疗提供理论依据。