p38α在浆细胞分化及系统性红斑狼疮中的作用机理研究

Plasma cell is the major effector cell in humoral immune response, and it is important for host defense to pathogens and homeostasis maintenance. Antigen –stimulated B cell differentiate into plasma cell in germinal center reaction and Blimp1 is the key transcriptional factor in this process. Abnormal differentiated or aberrant activated plasma cells often leads to autoimmune diseases, such as systemic lupus erythematosus (SLE). p38MAPK signaling pathway is highly conserved in evolution and plays critical roles in immune system. Previously research demonstrated p38α controls humoral immune response by regulating germinal center B cells (GCB) proliferation through MEF2C phosphorylation. Since all the previously research results were based on the MEF2C knockout mice. We use the p38α knockout mice and find p38α deficient does not influence GCB proliferation in vivo. However, p38α plays important roles in plasma cell differentiation and survival. p38α controls plasma cell differentiation through regulating Blimp1 expression, and plasma cell deficient of p38α has aberrant apoptosis. We will explore the detailed mechanisms of p38α in Blimp1 expression and plasma cell survival, and investigate the potential of p38MAPK pathway in SLE treatments.

浆细胞是体液免疫应答的主要效应B细胞，在机体抵御病原体感染和维持自身稳态中发挥重要作用。生发中心反应中，Blimp1是控制初始B细胞向浆细胞分化的转录因子。浆细胞分化和存活异常往往导致系统性红斑狼疮等自身免疫疾病。p38MAPK信号通路是进化上高度保守的重要信号通路，之前的研究认为p38α通过磷酸化MEF2C影响GCB细胞增殖控制体液免疫反应，但这些研究都是在MEF2C敲除小鼠中进行的。利用p38α敲除小鼠，我们发现p38α不影响GCB细胞增殖，但是在浆细胞分化和浆细胞存活阶段都发挥重要作用。浆细胞分化过程中，p38α通过影响Blimp1的表达控制浆细胞形成。而缺失p38α的浆细胞更容易走向凋亡。我们将深入研究p38α控制Blimp1的表达和影响浆细胞存活的具体分子机制，并探索其在系统性红斑狼疮治疗中的重要潜能。

浆细胞是体液免疫应答的主要效应B细胞和抗体分泌细胞。体液免疫反应中，浆细胞可以直接由T细胞不依赖(TI)抗原活化的B细胞分化而来或者从T细胞依赖(TD)的抗原诱导的生发中心B细胞(GCB)分化而来，而这两种途径的浆细胞都是转录因子BLIMP1所依赖的。p38MAPK信号通路是进化上高度保守的重要信号通路，之前的研究认为p38α通过磷酸化MEF2C影响GCB细胞增殖控制体液免疫反应，但这些研究都是在MEF2C敲除小鼠中进行的。利用p38α敲除小鼠，我们发现p38α不影响GCB细胞增殖，但是在浆细胞分化和浆细胞存活阶段都发挥重要作用。在浆细胞分化过程中，p38α通过影响Blimp1的表达控制浆细胞形成,而TCF3,TCF4和IRF4作为p38α的下游效应分子控制Blimp1的转录。更为重要的是，p38α依赖的BLIMP1上调在T细胞依赖和T细胞非依赖的浆细胞分化过程中都发挥重要作用。同时，缺失p38α的浆细胞更容易走向凋亡，这其中的部分原因是p38α缺失浆细胞中IRF4的低活性。我们将继续深入研究p38α影响浆细胞存活的具体分子机制，并探索其在系统性红斑狼疮治疗和多发性骨髓瘤中的重要潜能。