胆汁淤积大鼠mtDNA特异性大片段缺失致肝损伤的机制研究

临床上长期严重胆道梗阻引起的胆汁淤积，患者肝功能损伤严重，梗阻解除后功能恢复及肝再生缓慢。线粒体是梗阻性胆汁淤积中受损最早，恢复最慢的细胞器，而线粒体DNA（mtDNA）是决定线粒体功能的关键因素之一。前期研究发现梗阻性黄疸大鼠肝细胞mtDNA存在11.1kb特异性大片段缺失，其产生和引起肝细胞损伤的机制不清。本研究在建立梗阻性黄疸大鼠动物模型基础上，对mtDNA缺失片段进行定位、定量、序列测定及缺失两侧序列的分析，推测其发生的原因；在建立包含不同比例缺失型mtDNA杂合细胞体系的基础上，通过给予过氧化氢模拟体内氧化应激状态，在单个细胞水平上动态定量分析此缺失型mtDNA引起肝损伤的"阈值效应"、"异质化"程度及其诱导的电子传递链缺陷对活性氧簇的产生和肝细胞凋亡的影响，阐明其在梗阻性黄疸肝细胞损伤中的机制。从而进一步完善胆汁淤积肝细胞损伤的机制理论并为其早期治疗和预后评估提供一个新的思路。