PSCA通过PI3K/Akt信号通路介导的EMT促进前列腺癌侵袭转移

现已证实, 前列腺干细胞抗原（PSCA）高表达与前列腺癌的恶性进展、侵袭转移密切相关。我们的前期研究发现，用RNA干扰技术沉默PSCA基因的人前列腺癌PC-3M细胞的表型发生显著转化，同时伴有PI3K/Akt信号转导通路的抑制。已知上皮细胞向间质细胞表型的转化（EMT）是肿瘤细胞发生局部侵袭、远处转移的重要机制之一。而PI3K/Akt信号转导通路的激活是EMT发生的关键。据此推测，PSCA高表达可能通过PI3K/Akt信号通路介导前列腺癌细胞发生EMT，进而促进癌细胞的侵袭转移。本研究在建立高表达PSCA和沉默PSCA基因的人前列腺癌细胞株以及相应的人前列腺癌SCID鼠移植瘤模型基础上，研究PSCA基因表达对前列腺癌细胞表型及侵袭转移能力、EMT相关分子标志物和PI3K/Akt激酶及其下游基因表达的影响，阐明PSCA过表达在前列腺癌侵袭转移中的作用机制，为临床前列腺癌提供新的治疗靶点。

项目组严格按照国家自然科学基金委批准的资助项目计划书的内容、任务及目标进行研究，项目总体进展顺利。已按期完成了1.体内实验：包括⑴基因转染无内源性PSCA表达的人前列腺癌LNCaP细胞，建立稳定表达PSCA的人前列腺癌细胞株LNCaP-PSCA以及⑵PSCA上调表达（转染PSCA基因）和下调表达（敲除PSCA基因）对前列腺癌细胞表型及侵袭迁移能力、上皮细胞间质转化（EMT）相关分子标记物（E-cadherin、Vimentin）的表达、PI3K/Akt激酶及其下游基因GSK3和Snail的影响；2.体外实验：包括分别用稳定表达PSCA和沉默PSCA基因的人前列腺癌细胞在雄性SCID鼠建立荷人前列腺癌皮下移植瘤模型，并进一步观察PSCA基因表达对体内生长的实体瘤细胞侵袭能力、远处器官转移以及肿瘤组织中PI3K/Akt激酶、GSK3、Snail、E-cadherin、Vimentin表达的影响。此外，项目组还对上述研究中取得的阶段性成果进行了相关临床应用的前瞻性研究。.　　我们首次发现：⑴PSCA通过活化PI-3K/Akt－GSK3－Snail信号轴诱导人前列腺癌细胞发生EMT，进而促进前列腺癌的侵袭性生长和远处转移。为进一步深入研究PSCA的生物学功能奠定了基础，也为前列腺癌的靶向性治疗提供了新靶点。⑵检测外周血PSCA mRNA表达能够预测晚期前列腺癌病人在去雄激素治疗后雄激素非依赖性进展的发生，为临床监测雄激素非依赖性前列腺癌的进展提供了新方法。⑶血清PSA>4.0 ng/ml的前列腺增生症病人前列腺活检阴性组织中PSCA mRNA的表达能够预测其发生偶发性前列腺癌（IPCa）的风险。为在临床上血清 PSA 升高而前列腺活检阴性的病人中早期发现前列腺癌提供了特异性分子标志物，对提高临床前列腺癌的早期诊断率具有重要意义。经检索，国内、外尚无相关文献报道。因此，研究结果具有一定的创新性和重要的科学意义。本研究课题为全新探索性的工作，共发表SCI收录文章3篇，总影响因子逾11；发表国内肿瘤学核心期刊收录文章1篇；1项科学技术成果通过鉴定（成果证书号：GK12027）；培养博士研究生1名、硕士研究生3名、技师2名。已达到项目研究的预期目标。