错配修复介导的细胞凋亡及其在烷化剂治疗肿瘤中的意义

碱基错配修复（MMR）是除O6-甲基鸟嘌呤-DNA甲基转移酶（MGMT）外修复DNA烷基化损伤的最重要机制。目前，人们对MMR在烷化剂药物杀伤肿瘤过程中的作用尚有不同看法。本课题将比较单功能烷化剂替莫唑胺(TMZ)和双功能烷化剂洛莫司汀（CCNU）杀伤MMR阴性肿瘤细胞效果；选取hMLH1启动子甲基化的肿瘤细胞，采用5-aza-2-dCR去甲基化的方法恢复hMLH1基因表达，观察肿瘤细胞对烷化剂敏感性的变化。其次，我们要研究两种烷化剂诱导的细胞调亡及MMR在烷化剂诱导的凋亡信号转导中的作用；应用RNAi技术抑制ATR基因，观察ATR对MMR介导的细胞凋亡信号的影响。本课题有助于加深对烷化剂药物杀伤肿瘤机理的认识，具有重要的理论意义。通过本研究有可能找到解决MMR阴性肿瘤细胞对烷化剂耐药性问题的方法，完善肿瘤预见性化疗方案，真正达到预见性、个体化治疗的目的，对肿瘤临床化疗重要参考价值。